白血病治疗相关小分子化合物筛选及机制研究

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白血病是一组高度异质性的疾病,随着研究的深入,疾病的疗效不断提高,急性早幼粒细胞白血病也已经被认为是可以治愈的恶性肿瘤,但是对于大多数的血液系统恶性疾病,现有的治疗手段还是异常有限的。对于某些特殊类型的肿瘤可以采取免疫治疗,细胞治疗,但是化疗还是一线的治疗。骨髓移植虽然具有巨大的前景,但是骨髓来源以及高昂的费用限制了它的应用,而且移植后的GVHD以及复发也难以预测。所以,研究新的抗肿瘤作用机制,开发新的治疗肿瘤药物是十分必要的。近几年的研究发现表观遗传学在白血病发生发展中扮演了重要角色。表观遗传学相关的修饰酶有可能成为治疗肿瘤细胞的重要的作用为点。本研究主要围绕白血病相关小分子药物的探索和机制研究。在第一部分,主要针对组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a进行小分子化合物的筛选。发现了一个具有良好的酶催化活性抑制能力的先导化合物——DC_G066。该化合物的结构与已知的G9a抑制剂完全不同,作用口袋和作用方式基本相同。第二部分,主要围绕免疫抑制剂FTY720抑制肿瘤活性和机制为目的开展初步的研究,发现FTY720具有抑制急性髓细胞白血病M2亚型肿瘤细胞的活性。FTY720可促进细胞凋亡,使细胞阻滞与G0/G1期。同时在体内抗肿瘤活性中,FTY720也具有较传统抗肿瘤药物阿糖胞苷为好的活性。
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