实验目的:过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 α,PGC1α)是一种转录辅激活物,在脂肪组织代谢和线粒体生物合成中其重要作用。然而其在肝脏脂肪变性及进展为非酒精性脂肪性肝炎中的作用及其机制尚不明确。在本研究中,我们将探索PGC1α对非酒精性脂肪性肝炎的保护作用及其分子机制。材料与方法:选取8～10周龄肝脏特异性高表达PGC1α小鼠和同窝出生野生型小鼠,分别采用正常饮食、高脂饮食喂养8周构建肝脏单纯脂变模型,观察PGC1α对小鼠肝脏脂肪变性的影响;采用胆碱-蛋氨酸缺乏饮食喂养5周构建非酒精性脂肪性肝炎模型,观察PGC1α对肝脏炎症浸润、凋亡、氧化应激及纤维化的影响;在胆碱蛋氨酸缺乏饮食中添加NAD+前体烟酸胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide,β-NMN)观察其对肝脏脂肪变性的作用。利用qRT-PCR、WB、流式细胞仪等分子生物学手段检测PGC1α对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)的调控作用。在NAFLD患者中进一步评价PGC1α-NAD+通路的表达情况。结果:肝脏特异性高表达PGC1α能显著减轻高脂饮食诱导的小鼠肝脏甘油三酯含量及脂质沉积,肝脏特异性高表达PGC1α能显著抑制胆碱-蛋氨酸饮食诱导的肝脏炎症浸润、凋亡、氧化应激及NF-kB的激活。PGC1α能显著上调胆碱-蛋氨酸饮食诱导小鼠的NAD+含量,线粒体DNA含量及线粒体脂肪酸β氧化相关蛋白PPARα及其下游分子。在胆碱-蛋氨酸饮食中添加NAD+前体NMN能显著减轻肝细胞甘油三酯含量、氧化应激及肝酶的表达。同时,在NAFLD患者中NAD+及PGC1α的表达均显著下降。结论:肝脏特异性高表达PGC1α可能通过调控肝脏NAD+生物合成对肝细胞脂肪变性,炎症、凋亡、氧化应激及纤维化具有保护作用。药物激活PGC1α-NAD+可能成为非酒精性脂肪性肝炎的潜在分子治疗靶点。