【摘 要】
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中性粒细胞在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用。当炎症发生时,中性粒细胞在趋化因子的作用下,凭借细胞表面的黏附分子与它们的受体之间的相互作用,能够迅速极化并准确向炎症部位募集,从而抵御外界病原体的侵染。中性粒细胞向炎症部位募集是一个受严格调控的多步骤的复杂过程。首先中性粒细胞被捕获到血管内皮细胞上,然后在血管内皮细胞上滚动、黏附,最后跨过血管内皮细胞到达炎症部位。在这个生理过程中,黏附
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中性粒细胞在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用。当炎症发生时,中性粒细胞在趋化因子的作用下,凭借细胞表面的黏附分子与它们的受体之间的相互作用,能够迅速极化并准确向炎症部位募集,从而抵御外界病原体的侵染。中性粒细胞向炎症部位募集是一个受严格调控的多步骤的复杂过程。首先中性粒细胞被捕获到血管内皮细胞上,然后在血管内皮细胞上滚动、黏附,最后跨过血管内皮细胞到达炎症部位。在这个生理过程中,黏附分子发挥着重要的作用,其中,选择素家族参与调节中性粒细胞在内皮细胞上的滚动,整联蛋白家族在中性粒细胞的静止黏附中发挥着重要的作用。在白细胞早期黏附过程中,PSGL-1通过与活化内皮细胞上的P-选择素和E-选择素的相互作用调节白细胞的滚动。PSGL-1除了能够作为黏附分子的受体来招募中性粒细胞到达炎症部位,同时也作为重要的信号受体调节许多生理事件,如调节细胞因子的分泌、活化整联蛋白以及活化许多重要的蛋白激酶等。其中最主要的作用就是调节整联蛋白的活化,从而为白细胞的稳定黏附提供先决条件。本论文中,我们通过静止黏附实验和活细胞工作站证实PSGL-1被抗体交联能够诱导中性粒细胞在ICA]M-1的黏附。免疫荧光实验结果表明PSGL-1被抗体交联能够诱导β2整联蛋白的簇集,并最终调节中性粒细胞的黏附。脂筏是细胞膜富含胆固醇和鞘脂类微区的特殊结构,参与调节多种膜受体的分布和功能。我们通过体外层流实验、静止黏附等黏附实验模型证明脂筏参与了调节PSGL-1介导的中性粒细胞的黏附。蔗糖密度梯度离心分离脂筏结果表明PSGL-1调节的信号分子的活性与脂筏密切相关,我们通过免疫荧光双标记实验也证实了黏附相关分子PSGL-1和β2整联蛋白簇集的形成与脂筏密切相关。同时利用免疫共沉淀,脂筏级份分离等实验发现Syk激酶参与PSGL-1介导的β2整联蛋白的活化,并最终参与调节白细胞的黏附。在本论文中,我们还通过质谱检测及生物信息学分析,确定PSGL-1被抗体交联前后脂筏结构中蛋白质复合物成分的变化,成功筛选到能够调节PSGL-1功能的靶蛋白分子β-adducin。利用病毒侵染实验干涉掉内源的β-adducin,我们发现PSGL-1介导的中性粒细胞的滚动受到显著的抑制。免疫荧光双标记、细胞膜成份的分离、脂筏的分离等实验结果表明,β-adducin的重新定位对于脂筏的簇集和PSGL-1分子簇集非常重要。我们还发现PSGL-1交联诱导Src激酶的活化,Src激酶活化对于β-adducin的重新定位非常重要。通过GST pull-down分析发现Src激酶与β-adducin二者是直接结合的,β-adducin中C-末端中脯氨酸富集区是介导β-adducin与Src激酶相互作用的关键结构域。利用定点突变技术,我们发现β-adducin的Tyr-568是Src激酶的主要磷酸化位点。我们的研究首次揭示,脂筏及其相关蛋白通过调节黏附分子PSGL-1簇集进而在白细胞黏附过程中发挥重要的作用。
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