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第一部分 MYC与BCL2在弥漫大B细胞淋巴瘤中的研究及临床应用目的检测MYC蛋白在弥漫大B细胞淋巴瘤组织中的表达情况,探讨MYC蛋白与弥漫大B细胞淋巴瘤临床病理特征关系及其预后意义。方法回顾性分析2008年1月至2013年9月在南京大学医学院附属鼓楼医院住院的弥漫大B细胞淋巴瘤患者共60例,所有病例均经病理活检并证实为弥漫大B细胞淋巴瘤,采集入组患者的临床病理特征资料、病理蜡块及随访情况。应用免疫组化检测MYC蛋白的表达情况,评估MYC蛋白与预后之间的关系。结果1.21名(35%)患者显示MYC蛋白高表达。2.Non-GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤MYC蛋白高表达的发生率(n = 44,73%)比GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤(n=16,27%)MYC蛋白高表达的发生率高(P=0.028)。3.单因素分析的结果显示MYC高表达和高IPI评分均是预后不良的指标(p<0.05).4.多因素分析的结果显示IPI仅是弥漫大B细胞淋巴瘤患者3年预期OS的独立预后因素(P=0.040),而不是PFS的独立预后因素(P=0.091);而MYC是3年0S和PFS的独立预后指标(P<0.05)。5.MYC联合IPI的危险分层能够很好区分不同预后的弥漫大B细胞淋巴瘤患者(P<0.001)。结论1.MYC蛋白高表达是弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后不良因素。2.MYC联合IPI的危险分层模型较IPI模型能更好区分出DLBCL中的高危患者,为临床治疗决策提供理论依据。第二部分 MYC与BCL2在弥漫大B细胞淋巴瘤中的研究目的弥漫大B细胞淋巴瘤是最为常见的非霍奇金淋巴瘤,在化疗和免疫治疗进步的基础上,部分患者获得较好预后,但仍有相当部分弥漫大B细胞淋巴瘤侵袭性强、治疗效果差,总体预后呈现很大的异质性,需要更多寻找理想的预后指标以便更好地对患者进行危险分层。最近MYC、BCL2蛋白的共表达获得更多重视,本研究通过分析MYC/BCL2蛋白共表达与弥漫大B细胞淋巴瘤临床特点及预后的关系,以探MYC/BCL2蛋白共表达在弥漫大B细胞淋巴瘤中的意义。方法收集2008年1月至2013年9月在南京大学医学院附属鼓楼医院住院的临床资料完整并存有可用组织蜡块标本的确诊弥漫大B细胞淋巴瘤病例60例,进行MYC和BCL2蛋白表达的免疫组化检查,并统计分析MYC/BCL2蛋白共表达因素与患者无进展生存期(progression-free survival,PFS)、总生存期(Overall survival,OS)的关系。依据诊断过程中确定的7个危险因素创建了四个危险分层组:低危组(0-1分),低中危组(2-3分),中高危组(4分)、高危组(5-7分),建立了一个以生物学指标为基础的改良IPI评分。结果1.60例病例中发现16例MYC和BCL2蛋白共表达(26.7%)。2.29例病例获得MYC和BCL2基因FISH检测结果,检测出MYC基因易位3例(11.1%)。另外,检测出BCL2基因易位1例(3.5%),BCL2基因扩增5例(17.2%)。未发现MYC和BCL2基因同时易位的病例。3.MYC/BCL2 共表达组与非共表达组相比,4 年 PFS(HR=2.31,95%CI=1.19-4.49)显著降低,4年OS(HR=1.32,95%CI=0.48-3.63)无统计学差异4.MYC与BCL2调整的IPI能够很好区分弥漫大B细胞淋巴瘤患者4年OS(P<0.0001)和 4 年 PFS(P<0.0001)。结论1.MYC/BCL2共表达预后差于非共表达,无进展生存期和和总生存期缩短。2.单因素分析表明MYC/BC2共表达可能是弥漫大B细胞淋巴瘤的预后不良因素。3.本组病例无MYC基因与BCL2基因同时易位的病例,对此有待于更多病例补充验证。4.MYC与BCL2调整的IPI较IPI能更好区分出DLBCL中的高危患者。第三部分 MYC与BCL2调整的IPI区分的高危患者临床特点及预后目的评估MYC与BCL2调整的IPI是否改善弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)高危患者的分层。材料与方法七个危险因素(年龄,分期,乳酸脱氢酶,ECOG评分,结外病变,MYC表达和BCL-2表达)被确定,每个因素积1分,每名患者最多7分,建立四个危险分层:低危(0-1分),低中危(2-3分),中高危(4分)和高危(5-7分)。我们对南京鼓楼医院2008年1月至2013年9月的收治的20例高危患者进行回顾性分析。结果1.20例中有17例(65%)显示MYC过度表达。2.20例中有18例(90%)显示BCL2过度表达。3.20例中有12例(60%)表现出MYC和BCL2蛋白的共表达。4.中位随访36月,高危患者OS和PFS分别是33.3%± 16.1%和16.9%± 13.5%。5.根据NCCN-IPI评分标准,20例高危患者中有4例被区分为低危/中危。结论1.高危患者中MYC/BCL2共表达比例高。2.MYC与BCL2调整的IPI较IPI能更好区分出DLBCL中的高危患者。第四部分 MYC与BCL2调整的IPI在p65预后模型中的临床应用目的评估p65在non-GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤肿瘤组织中的表达,探讨其与临床病理特征的关系,进一步阐明其预后价值,评估MYC与BCL2调整的IPI对p65预后模型的影响。方法应用免疫组织化学染色方法,检测49例non-GCB型DLBCL患者中p65的表达水平。采用Kaplan-Meier生存分析法和Cox多变量分析对生存期进行评估。依据MYC与BCL2调整的IPI进行危险分层分析。患者的中位随访时间为24个月。结果1.14例p65阳性表达,占比28.6%。2.p65阴性表达组3年OS与p65阳性表达组3年OS分别为91.2%和39.3%,两者间有显著差异(P = 0.003);p65阴性表达组3年PFS与p65阳性表达组3年PFS为分别为75.6%比26.5%,两者间有显著差异具有极显著性差异(P=0.002)。3.MYC与BCL2调整的IPI具有4个或更多危险因素的患者中,p65表达所区分的 OS(HR=5.99,95%CI = 1.39-25.75,P= 0.016)和 PFS(HR=4.01,95%CI = 1.15-14.00,P= 0.029)都有显著差异性。结论1.p65蛋白是non-GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤的预后不良因素2.p65在MYC与BCL2调整的IPI区分高危non-GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达具有独立预后价值,也是新疗法开发的检测指标。