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目的:本课题旨在依据丙戊酸在新疆癫痫患者之间群体药代动力学表现情况差异,如性别、年龄、体重、联合用药等因素,通过NONMEM法获取VPA的PPK参数,建立丙戊酸群体药代动力学模型以及通过整理CYP2C19基因多态性对丙戊酸血药浓度影响的相关文献及数据,用系统评价meta分析的方法,综合的阐述CYP2C19基因多态性对丙戊酸血药浓度的影响。方法:(1)收集新疆石河子大学医学院第一附属医院的188例癫痫患者服用VPA后的血药浓度监测数据和临床资料。应用NONMEM软件建立群体药代动力学模型,共有324例次VPA血药浓度数据,考察协变量(性别、年龄、体质量、合并用药、民族)对清除率(CL)和表观分布容积(V)的影响,通过内部验证法GOF,来考察模型的预测效能,对最终模型进行验证及评价。(2)计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台、Embase、PubMed数据库、Cochrane Library数据库,检索年限均从建库至2018年12月31日,采用RevMan5.3软件对国内外公开发表的CYP2C19基因多态性对VPA血药浓度影响的实验数据进行Meta分析。结果:(1)群体药代动力学最终模型为CL=0.138*((WT/70)**0.203*((TDD/70)**0.549)*(1.05**CBZ)*(1.24**LTG)*EXP(ETA(1)),V=25.4*EXP(ETA(2)),通过采用内部验证GOF法,得到参数估计值、标准误差、相对标准差的百分比以及95%置信区间,最终显示与最终模型大致一致,说明模型较稳定;体质量、日用总剂量、合并用卡马西平与拉莫三嗪可以引入到最终模型中,其余协变量无法引入到最终模型中。(2)根据纳入标准和排除标准,有5项研究纳入此次Meta分析,共654例患者。Meta分析结果显示,携带CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3基因型患者的VPA血药浓度要高于携带CYP2C19*1/*2、*1/*3基因型患者的VPA血药浓度[加权均数差(weighted mean difference,WMD)=0.67,95%可信区间(confidence intervals,CI)(0.41~0.92),P<0.00001]和携带CYP2C19*1/*1基因型患者的VPA血药浓度[WMD=0.92,95%CI(0.67~1.16),P<0.00001],携带CYP2C19*1/*2、*1/*3基因型和*1/*1基因型患者的VPA血药浓度差异无显著性差异[WMD=0.19,95%CI(0.08~0.30),P=0.0006]。结论:(1)本研究建立的群体药代动力学模型与基础模型一致,内部评价验证模型较稳定,但要应用到临床实践还需扩大样本量,同时还需进一步考察患者病理生理状况等影响丙戊酸药动学的因素,最终实现癫痫患者的个体化给药。(2)根据meta分析的结果,CYP2C19基因多态性与VPA的血药浓度/体质量存在相关性,通过对患者丙戊酸血药浓度分析及患者用药后的不良反应和疗效,可考虑患者采取进行CYP2C19基因的检测,有助于临床选择合适的VPA剂量以控制其血药浓度的范围。由于纳入研究的数量少且样本量不大,因此需要大量样本和高质量研究来进一步证实这一结论。