论文部分内容阅读
恶性肿瘤发病率逐年上升,其中以肺癌发病率最高。非小细胞肺癌占肺癌发病率的85%左右,且具有恶性度高和预后差的特点,对其治疗现已经成为临床肿瘤治疗亟待解决的问题之一。目前临床对非小细胞肺癌的治疗主要采用手术治疗、放射治疗、化疗等方法。但各种治疗方法均存在诸多不足之处,如化疗药物毒副作用较大,靶向治疗药物虽敏感但耐药问题非常棘手,同时价格昂贵,免疫治疗适应症的选择等问题。因而研发高效低毒的抗肿瘤药物仍然是目前肺癌治疗关键问题之一。多金属氧酸盐是一类金属氧簇化合物,具有结构特异、表面高电荷、氧化还原能力较强、分子可设计等特点。研究表明,具有Keggin结构的多金属氧酸盐具有较好的抗肿瘤作用。本研究自主设计合成一系列具有Keggin结构的多金属氧酸盐,采用红外光谱法、紫外可见光谱法、单晶X射线衍射、核磁共振分析、热重分析等方法对其结构进行表征。采用MTT法及MTS法对合成的多金属氧酸盐进行体外抗肿瘤活性筛选,筛选出抗非小细胞肺癌活性较高,同时毒性较低的化合物,代号为As MOP-8。采用体内急性毒性实验评价As MOP-8的急性毒性,并做为体内抗肿瘤实验剂量选择的依据。以ICR Lewis肺癌荷瘤小鼠作为实验研究模型,对As MOP-8进行体内抗非小细胞肺癌作用研究。分别采用体内外实验方法探讨As MOP-8抗非小细胞肺癌的作用机制,进而寻找其抗非小细胞肺癌的作用靶点。结果表明,自主合成的含砷多酸化合物As MOP-8结构明确,在氨基酸溶液中稳定性良好,体外对多种肿瘤细胞有较好的抑制作用且抗非小细胞肺癌作用最为显著,对正常肺组织细胞的毒性较小,与阳性对照顺铂相比抗肿瘤作用更显著且毒性较小。体内具有较好的抗非小细胞肺癌作用,作用效果优于阳性药顺铂。在机制探讨中发现As MOP-8可以诱导肿瘤细胞凋亡,且同时通过Caspase依赖的线粒体通路和非Caspase依赖的线粒体通路发挥抗肿瘤作用。本课题自主设计、合成一系列的具有Keggin结构的多金属氧酸盐,采用体内外实验方法探讨受试物抗非小细胞肺癌作用及机制,并研究受试化合物的体外细胞毒性和体内急性毒性。课题部分研究成果已申请国家发明专利。本研究为开发自主知识产权的新型多酸抗肿瘤药物奠定一定的理论实验基础。