前列腺癌(Prostate Cancer, PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一。过去的研究已经初步揭示了雄激素及其受体(Androgen receptor, AR)通过结合雄激素反应元件(androgen-response elements,AREs)下游调控靶基因,参与前列腺癌发生发展的基本机制。由于大多数根据全基因组关联分析所识别的与前列腺癌风险相关的单核苷酸多态性(SNPs)都不位于蛋白编码区,因而这些SNPs影响前列腺癌风险的机制并不清楚。本研究中我们使用一系列的生物信息工具以及数据库为易感SNPs的分子机理提供了新的见解。我们对前期已经识别和证实的33个前列腺癌风险相关的SNPs进行了功能的深入分析。我们首先把这33个SNPs以及连锁不平衡区(LD)(r2≥0.5)的其它SNPs定位到基因组功能注释数据库,包括DNA元件百科全书(ENCODE)、UCSC所定义的11个基因组调控元件数据库以及通过ChIP-chip技术所定义的雄激素受体结合位点(AR)。然后再通过富集分析评估这些风险SNP区域是否富集到不同的注释系统。风险SNP区非偶然性地显著性富集在两个注释组,包括AR结合位点(P=0.003)以及FoxAl结合位点(P=0.05)。另外大约有三分之一(11个)的SNPs风险区域位于AR结合区域。风险SNPs在AR结合位点的显著性富集表明这些SNPs对于前列腺癌的发生可能起到很重要的作用,为未来功能研究提供了指导。同时为了检验雄激素受体结合位点序列变异与前列腺肿瘤的相关性,我们系统性的评估,fHH(Johns Hopkins Hospital)和CGEMS(Cancer Genetic Markers of Susceptibility)群体中在AR结合位点区域SNPs与前列腺肿瘤风险的相关性。我们的研究表明前列腺肿瘤相关SNPs位点显著性地富集于AR结合位点。同时,AR区域新发现的风险相关SNPs更容易显著性地重复出现。这一结果与我们前期计算的风险SNPs富集于AR结合区域的结果一致。最后,我们的研究结果表明与易感SNPs关联并由雄激素受体所介导的调节机制会影响前列腺肿瘤的风险。由于我们的研究结果主要根据生物信息分析所得,所得结果仍需进一步的实验验证和更深入的分子机理分析。鉴于前列腺癌的发生是一个漫长的过程,因此本项目组推断：正常前列腺组织AR结合位点序列遗传变异可能改变AR对靶点结合能力,影响雄激素及其受体AR对下游靶基因和融合基因的调控,导致个体前列腺癌发生发展差异。同时基于对前列腺癌SNPs的系统性分析,以及基因结构信息、转录因子结合位点信息、表观遗传信息、蛋白翻译后修饰信息、RNA编辑等信息,我们开发了SNP功能注释分析平台FunSNP (Functional Annotation System for SNP),以便为分子生物分析人员在进行疾病分析时提供更多有用的信息。