研究背景急性静脉曲张破裂出血（acute variceal bleeding,AVB）是肝硬化的一个严重并发症,再出血率及死亡率都很高。食管静脉曲张破裂出血推荐套扎术,胃底静脉曲张破裂出血建议给予组织胶注射术。门静脉血栓形成（portal vein thrombosis,PVT）是肝硬化患者另一个常见的严重并发症,发生率随着肝功能严重程度的增加而增加,为0.6%-23%。关于PVT对AVB患者内镜治疗后结局的影响目前仍有较大争议,有报道称PVT是AVB患者5天治疗失败的独立预测因素,与6周再出血率及1年再出血率升高有关,与住院病人死亡独立相关,也有报道称PVT不影响AVB患者的预后。门静脉血栓的治疗方法有:抗凝治疗、溶栓治疗、门静脉血管成形术、经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS）等。早期抗凝治疗可显著提高PVT的再通率,已有系列研究报道在充分预防再出血基础上,抗凝治疗对于肝硬化患者是安全的,但因肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血风险高,关于这类患者内镜治疗后的抗凝治疗,至今仍缺乏系统的研究。为此,本论文就以上问题进行探讨。第一部分回顾性分析218名肝硬化急性静脉曲张破裂出血的患者,其中PVT组与对照组（cirrhotic control group,CCG）患者各109名,分析PVT对食管静脉曲张套扎术后再出血及生存的影响,并探讨再出血及死亡的危险因素。第二部分将肝硬化急性静脉曲张破裂出血合并门脉血栓行套扎术的86名患者随机分为抗凝组和非抗凝组,比较两组6月内再出血及门静脉再通情况,评价早期抗凝治疗的安全性、有效性,为将抗凝治疗应用于该人群提供依据。第一部分门静脉血栓对肝硬化急性静脉曲张破裂出血套扎治疗后的影响目的分析门静脉血栓对肝硬化急性静脉曲张破裂出血套扎术后1年内再出血及生存情况的影响。方法收集自2016年1月至2019年12月期间入住山东大学齐鲁医院、解放军第九六零医院、聊城市人民医院的肝硬化患者资料。将年龄18-80岁、内镜证实为食管静脉曲张破裂出血并行内镜下食管静脉曲张套扎术、套扎前曾行腹部强化CT或强化MRI检查、至少随访6周的患者纳入研究。根据有无PVT分为PVT组和非PVT组,并根据入院时间、年龄±5岁、同性别及同一 Child-Pugh分级标准按照1:1于非PVT组中选取对象作为对照组。主要观察终点为套扎术后再出血,包括:5天治疗失败率、14天内再出血率、6周内再出血率、1年内再出血率;次要观察终点为全因死亡率,包括14天死亡率、6周死亡率、1年死亡率。并进一步分析内镜下套扎术后再出血及死亡的危险因素。结果1.共收集了符合试验标准的患者632例,PVT组109例,非PVT组523例。后于非PVT组中选取109例作为CCG组。2.与CCG组相比,PVT组中有脾切除术或脾栓塞术病史者所占比例更高（36.70%vs 15.60%,P=0.000）,食管静脉曲张延伸至上段者所占比例更高（55.05%vs.33.94%,P=0.002）,套扎环数更多（11.41±3.29 vs 9.84±3.73,P=0.001）;而与 CCG 组相比,PVT组合并腹水者（P=0.775）及既往有出血病史者所占比率（P=0.169）、血小板计数（P=0.140）、血红蛋白水平（P=0.560）、国际标准化比值（P=0.732）、凝血酶原时间（P= 0.496）、胆红素水平（P=0.660）、白蛋白水平（P=0.656）及食管静脉曲张程度（P=0.406）、镜下活动性出血（P=0.524）及合并胃底静脉曲张比例（P=0.465）均无显著差异。3.PVT组14天再出血率明显高于CCG组（8.26%vs.1.83%,P=0.03）。单因素分析显示较高的Child-Pugh评分（P= 0.022）,白蛋白＜30 g/L（P= 0.023）以及较多的套扎环数（P=0.010）是14天再出血的危险因素。多因素分析显示只有较多的套扎环数是其独立危险因素（P=0.009）。4.PVT组6周内再出血率明显高于CCG组（11.92%vs.1.83%,P=0.003）。单因素分析显示PVT（P=0.012）及白蛋白＜30 g/L（P=0.027）是6周再出血的危险因素。多因素分析显示只有PVT是其独立危险因素（P=0.015）。进一步分析显示肠系膜上静脉血栓（SMV）是PVT组患者6周内再出血的独立危险因素（P=0.032）。5.与CCG组相比,PVT组患者5天治疗失败率（3.67%vs.0.92%,P=0.175）及1年再出血率（21.10%vs.20.18%,P=0.867）无统计学差异。14天、6周及1年死亡率无统计学差异（14 天:3.67%vs.0.92%,P=0.175;6 周:3.67%vs.0.92%,P=0.175;1 年:3.67%vs.1.83%,P=0.408）。结论1.PVT与食管静脉曲张破裂出血套扎术后14天及6周的再出血率升高有关。肠系膜上静脉血栓是PVT组6周再出血的独立危险因素。较高的白蛋白水平是14天及6周再出血的保护因素。PVT与5天治疗失败无关。2.PVT与急性食管静脉曲张破裂出血患者套扎术后1年内的生存情况无关。第二部分 肝硬化门静脉血栓合并急性静脉曲张破裂出血患者套扎治疗后早期抗凝的安全性、有效性评价目的通过随机对照研究,分析肝硬化门静脉血栓合并急性静脉曲张破裂出血患者套扎术后早期抗凝的安全性、有效性。方法自2020年2月至2021年12月期间于山东大学齐鲁医院、聊城市人民医院以及泰安市中心医院招募患者。AVB患者入院后立即给予液体复苏、预防性应用抗生素、血管活性药物治疗,必要时给予红细胞悬液输注。病情稳定后立即完善腹部强化CT或强化MRI检查,12小时内行胃镜检查,必要时行食管静脉曲张套扎治疗和/或胃底静脉曲张组织胶注射术。将年龄18-75岁、腹部强化CT或强化MRI证实患有PVT、内镜证实为食管静脉曲张破裂出血并行食管静脉曲张套扎术的患者纳入研究,并按照1:1随机分为NWS抗凝组（1月屈钠肝素钙皮下注射序贯5月华法林口服）和对照组（不给予任何抗凝治疗）。抗凝组于套扎术后48小时内开始给予那屈肝素钙皮下注射。内镜下套扎治疗由主治医师以上且有三年以上内镜下治疗食管静脉曲张破裂出血经验的医师执行。采用密集套扎法,周期为4周一次,内镜下套扎治疗的终点为食管静脉曲张基本消失、不再适合内镜下治疗、患者死亡或转换治疗。安全性的主要观察终点为重大出血事件,包括静脉曲张再出血（5天治疗失败,14天、4周、6周及6月再出血）。有效性的主要观察终点为与基线比较,两组6月时PVT的总体再通率。结果1.共募集了符合试验标准的患者86例,随机分配到NWS抗凝治疗组和对照组中,每组43例。Child-Pugh A、Child-Pugh B、Child-Pugh C患者比率在NWS抗凝治疗组中分别为34.9%、60.5%、4.7%,在对照组中分别为34.9%、62.8%、2.3%。两组患者的临床特点、生化指标、肝功能、内镜特点及门静脉血栓情况均无显著差异,基线具有可比性。2.安全性:两组中除静脉曲张破裂出血外,无其他部位出血者。6月末时除失访患者外所有患者均存活。5天内、14天内发生再出血的患者为0。NWS抗凝治疗组和对照组两组间 4 周（2.3%vs.4.7%,P=1.000）、6 周（4.7%vs.9.3%,P=0.672）及 6 月（18.6%vs.20.9%,P=0.787）再出血率无显著差异。KM分析表明两组间的累积无出血生存情况也是相似的（P by Log-rank test=0.787;HR=0.878,95%CI=（0.339-2.275）,P=0.789）。3.有效性:NWS抗凝治疗组的再通（完全再通及部分再通）率明显高于对照组（67.4%vs.39.5%,P=0.009）。单因素Logistic回归分析提示较低的Child-Pugh评分（P=0.039）,D-dimer＜2.00 ug/mL（P=0.030）以及NWS 抗凝治疗（P=0.002）是PVT再通的预测指标。多因素Logistic回归分析提示NWS（P=0.003）是PVT再通的独立预测因子。4.抗凝治疗对肝功能的影响:与基线相比,6月时Child-Pugh评分在NWS抗凝治疗组（7[6-8]vs.6[5-7],P=0.003）及对照组（7[6-8]vs.7[6-8],P=0.267）均得到改善,但仅在NWS组中显著改善。同样的,NWS组（33.93±5.30 vs.37.28±4.32,P=0.002）和对照组（34.27±4.61 vs.35.57±4.48,P=0.199）白蛋白均升高,但仅在NWS组中显著升高。但是,MELD 评分在 NWS 组（9[8-10]vs.9[7-10],P=0.104）及对照组（10[9-12]vs.9[8-11],P=0.124）中均无明显改变。结论1.肝硬化急性静脉曲张破裂出血合并门静脉血栓患者套扎术后48小时内开始应用那屈肝素钙序贯华法林抗凝治疗是安全的。2.那屈肝素钙序贯华法林抗凝治疗可以提高门静脉血栓再通率。较低的Child-Pugh评分、D-dimer＜2.00 ug/mL以及NWS抗凝治疗是PVT再通的预测指标。NWS是PVT再通的独立预测因子。3.那屈肝素钙序贯华法林抗凝治疗还可以改善肝功能。