论文部分内容阅读
[背景和目的]我国癫痫发病率约为25.3/10万人,其中特发性全身性癫痫（idiopathic generalized epilepsy,IGE）占10-20%。EEG检查IGE患者存在痫样波,但在常规的核磁共振检查中找不到确切病灶,这给临床治疗带来了很大的困难。目前对于这类癫痫主要采用抗癫痫药物进行对症治疗以控制癫痫的发作。因此能否从根本上对特发性全身性癫痫进行病因治疗,这有赖于对其发病机制的深入研究。然而目前对特发性全身性癫痫发病机制的认识存在一些分歧,比如中脑假说、皮层假说、丘脑皮层假说等,但这些假说大部分建立在不同癫痫动物模型的实验基础上提出的,因此这也可能是导致分歧的一个重要原因。因此有必要在活体水平对特发性全身性癫痫患者大脑进行系统性分析研究,从而真实而准确的推测其发病机制,这样更有利于我们深入认识特发性全身性癫痫。此外,虽然小脑电刺激术或者迷走神经刺激术等外科治疗手段有一定的抗癫疗效,但对于刺激小脑、丘脑等深部核团所生产的治疗作用机制的认识尚不清楚。有学者猜测小脑或者丘脑等其他深部核团对脊髓运动神经元起到抑制的作用,然而对于这方面的相关实验文献报道甚少。同时过去对特发性全身性癫痫的研究主要集中在动物模型或者术中标本的细胞生物学、分子生物学等研究领域,对于宏观领域中脑区之间构成的神经网络的变化情况关注度较少。其次在研究技术上就单一的技术和单一学科而言或多或少存在一定的局限性。本研究拟采用无创的功能磁共振技术对原发性全身性癫痫的脑结构及其脑功能及其可能的发病机制进行全面研究。[材料与方法]连续收集我院神经外科提供的全身性强直痉挛发作26例,选择其中男性患者14例作为癫痫组,年龄19-36岁,平均（26±6）岁。特发性全身性癫痫纳入标准依据1989年国际癫痫分类标准,在常规头颅核磁检查中未见确切病灶,在视频脑电图（VEEG）检查中可见痫样波,同时结合其父母或亲戚所反映发作时的临床表现,诊断为全身性强直痉挛发作（GTCS）的成年患者。同时记录患者首次发作年龄、持续时间（duration）、家族史、药物史、发病类型等临床信息,并采用N-back任务、Stroop任务等行为学测试评估患者的前额叶功能,采用严重程度量表（NH3）评估患者目前癫痫的严重程度。选择男性正常志愿者29例为对照组,年龄21-36岁,平均（27±4）岁。对照组要求为正常志愿者,被试要求无神经系统疾病,无精神病史和不良药物史,年龄、性别和教育程度尽量与病人组相接近。所有被试均无幽闭恐惧症,无起搏器置入等其他磁共振和脑磁图检查禁忌症。实验前签署知情同意书并详细告知实验过程以取得被试满意配合。所有数据均在SIEMENS Trio 3.0 T采用矩阵头线圈进行采集。由海绵枕及头盔将头固定在矩阵头线圈上,同时佩戴耳塞,避免声光刺激,尽量减少头部运动。要求被试闭眼静躺于磁共振检查床上,尽量避免特定的思维活动,同时调暗磁共振扫描间内的灯光,而后进行数据采集。首先采集EPI序列,扫描野包含小脑,扫描基线平行于前后联合连线,层厚36层,矩阵为64×64,层厚为3mm,间隔1mm,TR=2000ms,TE=30ms,flip angle （FA）=90°,共采集240个时间点。其次高分辨率结构像采集:采用三维磁化准备快速递度回波（3D MPRAGE）序列采集患者头部矢状位像,扫描野包含小脑,扫描基线平行于前后联合连线,层厚为1mm,TR=2530ms, TE=2.34ms, TI=1100ms, flip angle=7°, FOV=256mm×256mm, NEX=1, matrix=256×192,共160幅图像。最后行弥散张量数据采集:采集方向旋转64个不同的扩散敏感梯度方向（b=1000s/mm2）,以及1个无扩散加权方向（b=0s/mm2）,TR为6100ms,层数45层,层厚3mm,矩阵128×128,通过零填充技术扩展为256×256,体素大小为1mm×1mm×1mm。同时采集冠状位T2图像和冠状位Flair图像用于评估患者颅内情况。扫描结束后,由两名放射科医生对图像质量进行评定,如有伪影存在重新采集图像。采用SPM,AFNI,FSL,FreeSurfer等软件对上述方法得到数据进行处理并进行统计学分析。[结果]1、在功能连接分析过程中,我们发现正常对照组的默认网络（default mode network,DMN）中的所有功能连接显着大于0（P<0.05,校正）。比较两组之间默认网络的功能连接强度,我们发现GTCS患者的功能连接显著降低。在GTCS癫痫组中,我们没有找到任何增加的功能连接。此外,大部分显著降低的功能连通都分布在前额叶皮层,如前内侧前额叶皮层（aMPFC）及双侧上额叶皮质。许多脑区内DMN的程度明显降低（P<0.05,校正）,包括aMPFC,双侧上额叶皮质,后扣带回皮质,双侧顶叶和颞叶皮层双侧。aMPFC和腹侧前扣带回皮层（vACC）的功能连接强度与GTCS患者的NHS3评分显著相关（r=-0.64, P<0.05）。2、与正常人相比,IGE患者在丘脑网络中存在一些增加功能连接:与右侧丘脑功能连接增强的区域分别在左额下回,左中央前回,左顶下回和左额中回;与左侧丘脑功能连接增强的区域分别在左顶下回,右额中回,右颞中回,左额中回、前额叶。与正常组相比,也发现丘脑与其他脑区的功能连接存在减弱的区域:与右侧丘脑功能连接减弱的区域在左侧小脑脚I区;与左侧丘脑功能连接减弱的区域在左小脑VI区,左侧小脑IV区和左小脑小脑VI区。3、与对照组相比,癫痫组在全脑网络中有34个功能连接存在显著性降低（P<0.01,FDR校正）,这些降低区域主要集中在额叶、顶叶,小脑和枕叶。癫痫组有13条功能连接存在显著增加（P<0.01,FDR校正）,这些主要集中在颞叶和额叶内部。也有一些增加的正连接,比如额叶和颞叶之间,枕叶和楔前叶之间。4、IGE患者FA值存在显著降低主要分布在以下三个位置:右侧小脑、左侧小脑和左侧海马旁回。5、IGE的患者在AAL脑区的Cerebelum6R和Cerebelum45R性FA值显著降低（P<0.05,FDR校正）。此外,所有感兴趣区域内平均FA值的与所涉及的临床指标包括癫痫患病持续时间和NHS3值之间没有显著相关。6、IGE的患者从AAL脑区的Cerebelum45R出发到ParaHippocampalL（左侧半球）和TemporalPoleMidR（右侧半球）的连接存在明显降低(P<0.01,未校正;另一方面,IGE组和健康对照组在Cerebelum6R和其他115个AAL脑区之间连接值没有显著性差异。7、对病人组和对照组之间的顶点位置进行比较,发现患者左侧丘脑（P<0.0286,校正）,左侧豆状核（P<0.00234,校正）和双侧苍白球（左侧,P <0.0262;右侧,P <0.0369,校正）存在区域性萎缩。[结论]我们的研究结果表明,特发性全身性癫痫的大脑、皮层下结构、小脑均存在解剖和功能上的改变,这可能是癫痫发病的一个重要原因。通过利用fMRI技术,在宏观上活体研究癫痫患者可能的发病机制,为今后的临床诊断和治疗方面提供一些帮助。