RAMP1基因启动子区DNA甲基化状态及MicroRNA与偏头痛相关性

来源 :中国人民解放军医学院 | 被引量 : 1次 | 上传用户:lw4564
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背景:偏头痛是一种常见神经系统疾病,临床主要表现为反复发作的单侧中重度搏动性头痛,伴恶心、呕吐、畏光、畏声,活动加重头痛,严重影响患者生活质量、工作能力,被WHO列为第6位失能性疾病。由于复杂的发病机制仍不十分清楚,偏头痛迄今依然缺乏可用于临床的标志物,诊断高度依赖临床症状,严重困扰患病风险评估、临床鉴别诊断,以及预后判断。目前推测表观调节机制可能参与偏头痛的发病过程,如DNA甲基化和miRNA的异常表达,但临床研究很少。大量研究显示降钙素基因相关肽(CGRP)及其受体活性修饰蛋白1 (RAMP1)与偏头痛发病密切相关,然而基因多态性研究并未发现与偏头痛相关。本研究拟从临床角度,探索外周血RAMP1启动子区DNA甲基化水平、循环miRNA (miR-188-5p与miR-382-5p)及CGRP差异性表达是否与偏头痛有关,能否作为偏头痛新的临床标志物。方法:以偏头痛患者及年龄、性别匹配的健康对照作为研究对象,抽取静脉血,分离血清,提取外周血细胞DNA和RNA,以及血清miRNA;亚硫酸盐处理DNA,采用Sequenom公司的Mass ARRAY系统对RAMP1基因启动子区CpG岛进行甲基化定量分析;血清miRNA逆转录后,实时定量PCR检测miR-188-5P和miR-382-5p相对表达;采用实时定量PCR检测外周血CGRP mRNA的表达。分析外周血RAMP1基因启动子区CpG岛甲基化、CGRP mRNA,以及血清miR-188-5P和miR-382-5p和偏头痛相关性。结果:①偏头痛组RAMP1启动子区平均甲基化水平较健康对照组有降低趋势,8.41%±1.92% vs.9.90% ±3.88%,p=0.197:②有偏头痛家族史的患者在(+25,+27,+31,相对于转录起始点)CpG单位的甲基化水平显著高于无偏头痛家族史的患者(13.92%±5.97%vs.8.77% ±6.61%,p=0.034):③女性患者在(+89,+94,+96)CpG单位的甲基化水平显著低于健康女性(2.18%±1.91% vs.5.85%±5.41%,p=0.02),而在男性患者和男性对照中并没有类似差异;该位点甲基化水平低于3.50%的女性,其罹患偏头痛的风险高于甲基化水平大于3.50%的女性(OR:7.313; 95%CI:1.439-37.164);④有偏头痛家族史患者血清miR-188-5p相对表达量下降4.2倍(p=0.106),发作期miR-188-5p较非发作期相对表达量下降5.54倍(p=0.132),但未达到显著统计学差异;⑤miR-382-5p的相对表达量在偏头痛和对照组之间未见明显差异;⑥外周血CGRP mRNA未见差异性表达。结论:①本研究提示RAMP1基因启动子区DNA甲基化可能参与偏头痛发病,在偏头痛患者中平均甲基化水平有降低趋势,2个CpG单位甲基化水平分别与阳性偏头痛家族史和女性偏头痛相关,其中(+89,+94,+96)CpG单位甲基化可能与女性罹患偏头痛的风险有关;②血清miR-188-5p可能与偏头痛阳性家族史和偏头痛发作有关;③血清miR-382-5p水平和外周血CGRP mRNA表达与偏头痛关联性不密切。上述发现仍需进一步扩大样本量验证,其潜在的分子机制仍需阐明。
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