在放射治疗和辐射风险评估中,细胞辐射敏感性被认为是影响放射治疗和辐射风险评估准确性的重要决定因素之一。那么,如何准确评估细胞的辐射敏感性,对临床治疗方案的确定和个性化辐射风险评估等具有重要意义。目前用于评估辐射敏感性的生物标志物主要有:存活率、双着丝粒、染色体易位、微核、γ-H2AX等,但是测定这些标志物耗时长,且实验步骤繁琐。随着高通量技术的发展,转录组、蛋白质组、全基因组、甲基化、以及DNA拷贝数等多组学数据已经被广泛的用于细胞辐射敏感性研究,基于多组学联合分析的辐射敏感性生物标志物的挖掘成为该领域研究的前沿热点之一。此外,如何利用多组学联合分析获得的生物标志物进行细胞辐射敏感性预测,即建立更加有效合理的细胞辐射敏感性预测模型,亦成为该领域中亟需解决的重要问题。本课题围绕上述问题展开以下研究,并获得如下结果:（1）本研究提出了一种基于多组学联合分析的辐射敏感性生物标志物挖掘方法。基于这种方法,本研究以转录组数据为基础,联合蛋白质组、甲基化水平和DNA拷贝数进行分析,发现在2个、3个以及4个组学中均发生显著变化的基因分别有70、57、35个。利用ss GSEA分析的方法,研究发现在2个和3个组学中均发生显著变化的57和35个基因的ss GSEA分数在敏感细胞系和正常组细胞系之间存在显著性地差异,且分布较为集中。进一步,通过多元线性回归的方法,比较了这57和35个基因在训练集和测试集中的预测效果,结果显示其中35个基因集合预测辐射敏感性（Surviving fraction at 2 Gy,SF2）具有最小的均方根误差（Root Mean Squared Error,RMSE）,这表明筛选到的35个基因可以作为潜在的细胞辐射敏感性标志物。通过对这些基因进行功能注释发现,这些基因大都涉及hippo信号转导、肺上皮细胞发育、中枢神经系统神经元轴突形成、成纤维细胞迁移的调节、后肾小管上皮细胞分化、肌动蛋白细胞骨架重组调控等生物学功能。（2）本研究利用上述获得的潜在的辐射敏感性生物标志物建立了7种不同的预测模型,主要包括多元线性回归、LASSO回归、岭回归、弹性网络回归、神经网络、支持向量机和随机森林,通过对每个模型的平均绝对误差（Mean Absolute Error,MAE）、RMSE比较,确定了最优的细胞辐射敏感性预测模型。结果表明:通过对模型测试结果的进行比较发现,无论是训练集还是测试集,机器学习模型（如:神经网络、支持向量机和随机森林）的MAE和RMSE均小于统计回归模型（如:多元线性回归、LASSO回归、岭回归和弹性网络回归）。其中,神经网络模型具有最佳的预测效果。（3）本研究利用多种癌症类型的细胞系数据（CCLE数据库）和多种癌症类型的病人数据（TCGA数据库）,对ss GSEA方法和神经网络模型的预测效果进行测试。研究表明,利用上述获得的潜在的辐射敏感性生物标志物预测多种癌症细胞系的辐射敏感性时,ss GSEA方法的预测结果在敏感细胞系和正常组细胞系之间存在显著性地差异(p=1.37×10-4);神经网络模型预测值与这些细胞系的辐射存活曲线的曲线下面积（area under curve,AUC）具有显著的线性关系,这说明神经网络模型的预测值可用于反映细胞系的辐射敏感性。进一步,利用ss GSEA方法和神经网络模型的预测癌症病人的辐射敏感性,并分别对不同辐射敏感性的病人构建生存曲线,研究结果表明与正常人相比,这两种方法预测具有辐射敏感性的病人的log-rank检验在放疗与未放疗之间的存在更大的差异（具体的说,ss GSEA的预测结果在宫颈癌、肺鳞状细胞癌、黑素瘤和肉瘤中,而神经网络模型在子宫颈癌、胶质母细胞瘤、肾透明细胞癌、黑素瘤和胃癌中,具有较好的预测效果）,这表明这两种方法预测具有辐射敏感性的病人对放疗更为敏感,也进一步说明了这两种方法可用于预测不同种癌症病人的细胞辐射敏感性。总之,本研究基于多组学数据的联合分析提出了一种简单的细胞辐射敏感性生物标志物的挖掘方法,筛选一组辐射敏感性基因,并将其视为潜在的细胞辐射敏感性生物标志物,通过生物学功能分析发现这些标志物大都具有重要的生物学功能。此外,本研究利用所筛选的生物标志物,分别建立了7种不同的辐射敏感性预测模型,通过对模型预测效果进行比较分析,最终得到了一种最优的基于神经网络的辐射敏感性预测模型,利用体外和体内的数据进行进一步验证,均表明这种方法可以用于预测不同细胞系或癌症病人的细胞辐射敏感性。该研究为辐射敏感性标志物筛选提供新的研究思路,对于放射治疗和辐射风险评估领域中的辐射敏感性预测具有潜在应用价值。