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天然产物作为新药的模式结构和药物先导化合物,是当前国际上开发研制新药的重要来源。海洋真菌不仅生存环境特殊,代谢途径独特且具有广泛的生物活性,而且繁殖快、可控性强、易于实现规模化制备,且其开发利用不会导致物种减少或环境破坏,避免了在药物开发过程中所遇到的药源和生态环境等问题。深入挖掘海洋真菌次级代谢产物、发现生物活性显著、结构新颖的化合物已经成为寻找新药的一个重要途径。本论文通过真菌菌株的分离与筛选,以菌丝体生物量、代谢产物量、生物活性初筛等指标及薄层色谱分析、高效液相色谱分析等综合评价结果,选择木榄根际土壤来源真菌Penicillium sumatrense MA92和Penicillium bilaiae MA267,红树林根际来源赤散囊菌Eurotium rubrum MA150,白骨壤茎内生真菌Penicillium brocae MA231以及桐花树叶内生真菌Cladosporium cladosporioides MA263共五株海洋真菌进行了次级代谢产物多样性及生物活性的研究(以含硫、含氮化合物为研究重点),另外对苔藓虫内生真菌白僵菌Beauveria felina EN135与榄李叶内生真菌桔青霉Penicillium citrinum MA197进行了共培养研究。综合利用各种色谱学方法和波谱学技术共分离鉴定了130个化合物,发现37个新结构,其中75个为含硫、含氮等杂原子的化合物,占分离获得的次级代谢产物数量的57.7%。结构类型包括硫代弯孢菌素、硫代二酮哌嗪、吲哚二酮哌嗪、苯并大环内酯、聚酮、倍半萜等。对分离获得的部分化合物进行了抗肿瘤、抗菌、抗氧化、杀虫等生物活性评价,其中7个结构新颖的含硫化合物表现出显著的抗肿瘤活性,具有潜在的药用价值。具体研究结果如下:从菌株P.sumatrense MA92中分离鉴定了15个化合物,其中4个为新化合物,包括3个硫代弯孢菌素衍生物(SU1*~3*)和1个大环内酯类化合物(SU7*)。从菌株E.rubrum MA150中分离鉴定了37个化合物,其中6个为新化合物,包括3个吲哚二酮哌嗪衍生物(RU1*~3*)和3个聚酮类化合物(RU17a*,RU17b*,RU31*)。从菌株P.brocae MA231的PDB培养基静置发酵粗提物中分离鉴定了32个化合物,其中16个为新化合物,包括12个硫代二酮哌嗪类衍生物(BO1*~6*、BO8*~12*、BO14*),2个生物碱类化合物(BO20*~BO21*)和2个大环内酯类衍生物(BO16*~BO17*);从该菌的查氏培养基发酵罐发酵粗提物中分离鉴定了7个化合物,其中3个为新化合物,包括2个硫代二酮哌嗪衍生物(BOY1*~2*)和1个生物碱类化合物(BOY3*)。从菌株P.bilaiae MA267中分离鉴定了16个化合物,其中4个为新的倍半萜类化合物(BI1*~4*)。从菌株C.cladosporioides MA263中分离鉴定了13个化合物,其中2个为新化合物,包括1个十二烷酸类化合物(CA1*)和1个甾醇类化合物(CA9*)。从菌株B.felina EN135与P.citrinum MA197共培养的代谢产物粗提物中分离鉴定了16个化合物,其中2个为新的聚酮类化合物(CO1*~2*)。对分离鉴定的部分化合物进行了抗肿瘤、抑菌、抗氧化和卤虫致死活性测试。在抗肿瘤活性测试中,三个新的硫代弯孢菌素衍生物(SU1*~3*)对七株测试肿瘤细胞株(Du145,Hela,Huh 7,MCF-7,NCI-H460,SGC-7901,SW1990)均表现出较强的抑制活性,IC50介于3.8~10μM之间。四个新的硫桥二酮哌嗪衍生物(BO1*~2*,BO5*~6*)对九株测试肿瘤细胞株(Du145,Hela,HepG2,MCF-7,NCI-H460,SGC-7901,SW1990,SW480,U251)均具有不同程度的抑制活性,IC50介于0.89~9.0μM之间,其中化合物BO1*~2*对SW480细胞株具有强的细胞毒活性,其IC50分别为2.0和1.2μM,化合物BO6*对Du145和NCI-H460细胞株表现出显著的抑制活性,其IC50分别为1.7和0.89μM。化合物BO8*~12*以及化合物BI1*~2*分别对金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌和柑橘炭疽等病原菌具有不同程度的抑制活性,MIC介于0.25~8μg/mL。聚酮类化合物RU17*~RU19具有一定的DPPH自由基清除活性,其LD50分别为1.23,2.26,3.99μg/mL。化合物RU2*,RU7,RU14具有一定的卤虫致死活性,其LD50分别为2.43,3.53,3.93μM。本文的研究结果为海洋来源真菌次级代谢产物的开发利用提供了理论基础和实验依据,丰富了海洋天然产物化学的研究内容。发现的7个结构新颖、具有显著抗肿瘤活性的含硫先导化合物以及2个抗柑橘炭疽病菌的新骨架倍半萜类化合物具有一定的开发应用前景和潜在的药用价值,值得开展进一步的深入研究。