研究背景伴随生活方式的改变,高脂血症的发病率越来越高,已经证明高脂血症特别是高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)血症又与心血管疾病尤其是冠心病密切相关,因此降脂治疗对冠心病的预防有重要意义。他汀类药物自1987年批准用于治疗高脂血症以来,已成为临床应用最为广泛的降脂药物,显著地降低了心血管疾病的发生率。他汀类药物的不良反应主要集中在对肝脏及骨骼肌的损害,主要表现为肝酶和肌酶的升高,或出现肌痛甚至横纹肌溶解。除此之外,荟萃分析显示,与安慰剂相比,他汀治疗使新发糖尿病的发病率增加了9%。他汀的不良反应与剂量相关,在低剂量时这些不良反应的发生率很低。尽管如此,对冠心病的高危患者如急性冠脉综合征,现今的治疗指南越来越强调血脂水平主要是LDL-C达标的重要性,推荐强化降脂治疗,但强化降脂产生的降脂效应是有限的,同时又会导致更多的药物不良事件发生,因药物不良反应而制约用药剂量是导致我国冠心病患者血脂达标率低下的重要原因。另一方面,研究发现他汀使LDL-C每下降lmmol/L(约为40mg/dl),可使主要冠脉事件减少约23%,但心血管剩留风险仍有77%。研究表明,心血管剩留风险主要与包括甘油三酯(TG)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低和小而密低密度脂蛋白(sdLDL)颗粒增加在内的致动脉粥样硬化性血脂异常相关。致动脉粥样硬化性血脂异常突出发生在肥胖、代谢综合征(MetS)及糖尿病患者中,在这一类人群中,即使在有效地控制血糖、血压以及采用较大剂量的他汀类治疗使LDL-C水平达标后,发生大血管和微血管事件的剩留风险仍较大。为了全面有效地提高调脂疗效,进一步降低血脂相关性心血管剩留风险,同时降低不良反应的发生率,不同类别调脂药物的联合应用是目前较好的选择。由古巴在20世纪80年代后期从甘蔗蜡中提取合成的多廿烷醇(policosanol)是一种新型调脂药,其主要成分是二十八烷醇(60%-70%),多廿烷醇降脂效果与他汀类药物相似,其临床降低LDL-C、总胆固醇(TC)的有效性、药物的安全性和耐受性已经为多个临床研究证实。虽然他汀和多廿烷醇均具有明确的降脂疗效,但二者联合应用时的有效性尚不是很明确,晚近美国和欧洲个别临床试验证实二者联合的降脂效应并不强于单用他汀,在中国还未见此类试验报道,研究二者联合应用对中国人群有重要意义。性激素在人的生长发育过程中起重要作用。流行病学研究发现,低水平的睾酮与缺血性心脏病、高血压、卒中及心血管疾病的死亡率相关。荟萃分析显示,低水平的睾酮被认为可促进男性MetS、2型糖尿病(T2DM)或胰岛素抵抗(IR)、前列腺癌及勃起功能障碍(ED)的发生。有研究发现,在老年男性,低水平的睾酮与高TC、高LDL-C及低HDL-C相关。低水平睾酮被认为是促进男性心血管疾病发生的危险因素。已知睾酮(T)和胆固醇的合成有共同通路,理论上降胆固醇治疗会影响睾酮水平,但关于他汀降脂治疗与睾酮关系的研究结果不一致。目前未见辛伐他汀联合多廿烷醇的调脂治疗与性激素关系的相关研究。因此,有必要对他汀联合多廿烷醇的降脂治疗与睾酮的关系进行临床研究。研究目的评估多廿烷醇联合辛伐他汀对男性高脂血症患者血脂及睾酮水平的影响,同时观察不良反应。研究对象和方法1.研究对象：选取自2011年9月至2012年6月在我院心内科就诊的男性高脂血症患者120名。所有患者均签署知情同意书,根据患者的就诊顺序随机分配至试验组和对照组。入选标准包括：(1)年龄≥18周岁；(2)高脂血症患者(TC≥5.18mmol/L,或者LDL-C≥3.37mmol/L,或者TG≥1.70mmol/L伴或者不伴HDL-C≤1.04mmol/L,为便于用Friedewald公式计算LDL-C,TG应<4.5mmol/L),合并冠心病、糖尿病或者外周动脉粥样硬化时LDL-C≥2.59mmol/L的患者也可入选,上述标准根据《中国成人血脂异常防治指南(2007年)》制定；(3)入选前2周内未服用其他降脂药物,若服用其他降脂药物者则需经2周的药物洗脱期；(4)肝功能检查各项指标均在正常值上限的1.5倍以内；(5)预计生存期在6个月以上。排除标准包括：(1)充血性心衰(NYHA分级Ⅲ或Ⅳ级)；(2)急性冠脉综合征(ACS)或6个月内进行过冠脉搭桥术(CABG);(3)严重肾功能不全患者,血清肌酐(Scr)≥221mmol/L(4)活动性肝炎：(5)凝血障碍病史或近期有明显的活动性出血病史；(6)甲状腺功能亢进或减退者；(7)换瓣术后或持续性房颤等需要长期服用华法林者；(8)因性腺疾患须行性激素替代治疗者；(9)对多廿烷醇或辛伐他汀过敏者；(10)严重精神或神经系统疾患,影响知情同意和/或不良反应表述或观察。本研究获得南方医科大学南方医院临床试验伦理委员会批准。2.研究方法：所有入选患者随机分成试验组和对照组,试验组给药方案为辛伐他汀(杭州默沙东制药有限公司生产)40mg/d联合多廿烷醇(古巴达尔玛实验室有限公司生产)20mg/d,对照组给药方案为辛伐他汀40mg/d联合安慰剂20mg/d,均为每日晚餐后1小时内服用。正在服用其他调脂药物的则需经2周的药物洗脱期。两组患者在试验时均保持平常饮食,试验期为16周。建立随访档案,收集所有患者的基线资料,主要包括：(1)患者的一般情况：年龄(Age)、身高和体重(可计算体重指数BMI)；(2)实验室检测指标：空腹血糖(FBG)、血清肌酐(Scr)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、TC、TG、HDL-C、LDL-C、T。分别测定基线值、试验第8周和第16周的实验室指标。评价指标包括：(1)主要疗效评价指标,试验组在第8周、16周时与基线相比,TC、LDL-C的变化；(2)次要疗效评价指标,试验组在第8周、16周时与基线相比,TG、HDL-C、T的变化；(3)安全性指标：主要包括ALT、AST、CK、Scr。不良反应评估：(1)患者在治疗期间发生严重的不良反应,或出现ALT或AST升高超过正常值的3倍或以上,或CK高于正常值10倍或以上,即使不伴随任何临床表现,1周之内应重复检查,如果患者重复检查的结果有以上持续异常现象,则需退出试验；(2)如果CK超过正常值的5-10倍,并伴有肌痛现象,需停止服用；(3)出现严重的不良反应时应立即停药,并作相应治疗。所有的不良反应记录在病例报告表(CRF)的不良事件相关页面上。3.统计学方法：应用SPSS13.0软件进行统计学分析。各项参数的数值以均数±标准差表示(x±s),符合正态分布的两组间比较采用独立样本t检验,多组比较采用重复测量设计资料的方差分析,药物的不良反应采用统计描述。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。结果1.对血脂的影响：经过16周的治疗,在试验组,TC、LDL-C在治疗8周及16周时较基线值均有显著下降(P<0.01),TG在8周时较基线下降无显著变化(P>0.05),其在16周时下降有显著变化(P<0.05),但HDL-C无论在8周或16周时较基线水平均无显著变化(P>0.05),在对照组,TC、LDL-C在治疗8周及16周时较基线值均有显著下降(P<0.01), TG、HDL-C无论在8周或16周时较基线水平均无显著变化(P>0.05)(表2)。试验组TC均数下降1.16mmol/L,较治疗前下降19.37%,LDL-C均数下降0.92mmol/L,较治疗前下降24.88%；对照组TC均数下降0.96mmol/L,较治疗前下降15.36%,LDL-C均数下降0.79mmol/L,较治疗前下降20.33%。试验组降低TC与LDL-C的疗效强于对照组。2.对睾酮的影响：经过16周的治疗,试验组与对照组的T无论在8周还是16周时较基线值均无显著变化(P>0.05)。3.安全性与不良反应：试验组与对照组均有3例CK>300U/L,但是没有1例大于正常值上限3倍,均未出现肌痛。试验组CK治疗前后为[(75.88±34.62)U/L,(89.36±43.55)U/L,P<0.01],对照组CK治疗前后为[(80.86±34.29) U/L,(91.27±41.43)U/L,P<0.01],但组间比较没有显著差异(P>0.05)。2组的ALT.AST.Scr在治疗前后均无显著变化(P>0.05)。2组均有个别患者出现疲劳、头晕、恶心、便秘等,大多发生在服药的1周内,随着用药时间延长,症状一般可缓解,不影响试验的进行。2组均未出现严重不良反应。结论辛伐他汀40mg/d联合多廿烷醇20mg/d对男性高脂血症患者的TC.LDL-C和TG的降低效应强于辛伐他汀40mg/d与安慰剂的联合,且安全性良好,对睾酮不产生影响。