近年来,虽然新开发的药物活性成分日益增多、治疗技术(如：基因治疗)也不断发展,但其中不少具有良好疗效的药物和基因,却存在传输困难等问题。含氨基酸的聚合物由于其具有生物相容性好、生物降解可控、降解产物无毒等特点,且含有如羟基、胺基、羧基等活性较高的官能团,利于进一步的修饰改性。因此,系列基于氨基酸的新型药物/基因聚合物载体得到了大量的研究。智能聚合物载体可根据外界环境的变化作出响应,产生各种物理或化学的变化,从而达到便于载药,并实现智能化可控释放的目的。点击化学不仅反应条件温和,并且具有反应选择性高、效率高、可靠性高等优点,因此在聚合物合成领域得到了迅速发展。本文采用点击化学,设计并合成了一系列基于聚氨基酸的药物和基因载体。第一章,系统介绍了含氨基酸的聚合物的合成、点击化学在药物/基因载体领域的应用,以及刺激响应性药物和基因载体的研究进展。第二章,我们首先通过2-叠氮乙胺和5-氨基戊醇改性聚琥珀酰亚胺合成了一系列侧链含叠氮基团的聚天冬酰胺衍生物P(Asp-Az)x-HPA,并选取P(Asp-AZ)39-HPA通过点击化学成功引入了不同量的芳香环合成了一系列侧链含叠氮基团和芳香环结构的聚天冬酰胺衍生物P(Asp-Az)39-HPA-PEA。所得聚合物的结构通过FTIR和1HNMR进行了表征.动态光散射及透过率结果表明,所得聚合物P(Asp-Az)39-HPA和P(Asp-Az)56-HPA均有温度敏感性,其浊点分别为58℃和29℃。经点击化学对P(Asp-Az)39-HPA引入苯环,不仅反应效率高(>90%),而且所得产物P(Asp-Az)39-HPA-PEA同样具有温度敏感性。此外,动态光散射及粒径的结果表明,苯环的引入能有效地调低浊点,且利于形成更紧凑更均一的纳米粒子。该类聚合物在结构上还保留有大量的叠氮基团,为进一步通过高效的点击反应引入PEG或靶向分子合成多功能化温敏性药物载体提供了可能。第三章,以第二章的可生物降解温敏性聚合物P(Asp-Az)x-HPA-PEA为基础,通过点击化学设计引入了长链聚乙二醇,合成了一系列含有芳香环结构的温度敏感性聚天冬酰胺衍生物PEG-P(Asp-Az)39-HPA-PEA。通过快速升温法制备了PEG-P(Asp-Az)39-HPA-PEA聚合物胶束及载药胶束(紫杉醇PTX和阿霉素DOX),该载药方法不仅具有周期短、载药效率高(>90%)等优点,同时还避免了使用有毒的有机溶剂。动态光散射结果表明聚合物载药胶束在PBS中的粒径约为80nm,粒径分布较窄(PDI<0.2),具有一定的耐盐性和较好的抗稀释能力。载药数据表明,随着PEG-P(Asp-Az)39-HPA-PEA中芳香环比例的增加,其载药能力有所提升。此外,PEG-P(Asp-Az)39-HPA-PEA作为药物载体表现出的细胞毒性远低于商品化紫杉醇试剂Taxol所用的载体,但其PTX的载药胶束对HeLa细胞同样表现出明显的抗癌活性。因此,这种无毒的温度敏感性聚天冬酰胺衍生物PEG-P(Asp-Az)39-HPA-PEA有望成为一种非常有发展前景的抗癌药物载体。第四章,我们采用点击化学设计合成了一系列含有咪唑环结构的pH/温度双重敏感性的聚天冬酰胺衍生物PEG-P(Asp-Az)39-HPA-IMZ,并对其作为疏水性抗癌药物(DOX)载体的性能进行了研究。通过快速调节pH的方法制备了PEG-P(Asp-Az)39-HPA-IMZ聚合物胶束及DOX载药胶束。在载药过程中完全未使用有机溶剂,且载药效率高(>90%)。通过动态光散射测得聚合物载药胶束在PBS中的粒径约为65mm,粒径分布较窄(PDI<0.1),并在生理盐浓度下可稳定超过24h。释药数据表明,PEG-P(Asp-Az)39-HPA-IMZ载药胶束在pH=7.4(细胞外pH)的条件下具有较好的缓释能力；而在pH=5.0(内涵体pH)的条件下,则可迅速释放DOX。此外,载有DOX的PEG-P(Asp-Az)39-HPA-IMZ胶束对HeLa细胞表现出了明显的抗癌活性,而载体PEG-P(Asp-Az)39-HPA-IMZ即使在1000mg/L的浓度下也未表现出明显的细胞毒性。因此,这种低毒的pH/温度双重敏感性聚天冬酰胺衍生物PEG-P(Asp-Az)39-HPA-IMZ有望成为一种非常有发展前景的抗癌药物载体。第五章,我们通过点击化学合成了基于聚天冬酰胺的含双硫键梳形聚乙烯亚胺衍生物P(Asp-Az)x-SS-PEIs,并对其作为非病毒基因载体的性能进行了评价。首先,合成了不同叠氮基团密度的侧链叠氮功能化聚天冬酰胺衍生物和含双硫键的单端炔基修饰的低分子量聚乙烯亚胺。然后,以侧链叠氮功能化聚天冬酰胺衍生物为主链,以含双硫键的单端炔基修饰的聚乙烯亚胺为支链,通过点击反应成功制备出了含双硫键的高分子量梳形聚乙烯亚胺衍生物。所得聚合物P(Asp-Az)x-SS-PEIs的结构通过1H NMR和FTIR进行了表征。琼脂凝胶电泳、动态光散射和ζ电位的实验结果表明含双硫键的P(Asp-Az)x-SS-PEI能有效地绑定质粒DNA,并将其压缩成带正电荷的纳米级粒子。此外,琼脂凝胶电泳和动态光散射结果还表明：在有二硫苏糖醇DTT的模拟细胞内还原条件下,P(Asp-Az)x-SS-PEI具有还原敏感性。体外基因转染实验的结果表明,与不可降解的25kDa PEI相比,具有还原敏感性的P(Asp-Az)x-SS-PEI,无论是在无血清的情况还是在有血清的情况下,都表现出了低毒性、高转染效率的特点。综合以上所有结果,含双硫键的梳形P(Asp-Az)33-SS-PEI可能成为一种具有应用前景的基因载体,并可进一步进行体内基因转染实验的研究。