【摘 要】
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目的:替米沙坦是一种常见的治疗高血压的药物,目前对于替米沙坦在临床使用中是否有促癌或抑癌作用,这一观点仍存在争议。本研究目的是探讨替米沙坦对结直肠癌生理活性是否有影响,分析替米沙坦参与的细胞信号通路,并进一步揭示替米沙坦应用过程中与UGT2B7潜在的药物彼此作用。方法:使用不同浓度的替米沙坦处理SW480和CT26结直肠癌细胞,分别在第1天、第2天、第3天、第4天检测细胞的增殖情况;划痕实验在第2
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目的:替米沙坦是一种常见的治疗高血压的药物,目前对于替米沙坦在临床使用中是否有促癌或抑癌作用,这一观点仍存在争议。本研究目的是探讨替米沙坦对结直肠癌生理活性是否有影响,分析替米沙坦参与的细胞信号通路,并进一步揭示替米沙坦应用过程中与UGT2B7潜在的药物彼此作用。方法:使用不同浓度的替米沙坦处理SW480和CT26结直肠癌细胞,分别在第1天、第2天、第3天、第4天检测细胞的增殖情况;划痕实验在第24小时、第48小时、第72小时检测细胞迁移能力;使用DMSO和替米沙坦处理SW480细胞,24小时后收集细胞,用无标记定量蛋白质质谱分析方法鉴定和筛选替米沙坦处理结直肠癌细胞的蛋白表达谱。采用经典体外培养体系制作替米沙坦与UGT2B7反应体系,并提取体系上清液,结合高效液相色谱法检测UGT2B7的活性,用计算机对接法揭示替米沙坦和UGT2B7对接和药物的相互作用,使用FUGUE 和 ORCHESTRAR（SYBYL-X 1.2;Tripos,St.Louis,MO）进行 UGT2B7 的晶体结构同源建模,AutoDoCK软件研究替米沙坦对接入UGT2B7活性腔的化学结构。结果:替米沙坦抑制了 SW480和CT26结直肠癌细胞的增殖和迁移,同时随着浓度增加,抑制效果也增加;体外实验结果表明,100μM替米沙坦抑制UGT2B7的90%以上活性（具有统计学意义）。在计算机对接中显示替米沙坦很好地对接UGT2B7的活性中心,并且结合的氨基酸残基位点中包含色氨酸-13,甲硫氨酸-14,赖氨酸-17,丝氨酸-38,苯丙氨酸-41,苏氨酸-56,脯氨酸-261,丙氨酸-262,赖氨酸-263,脯氨酸-264,亮氨酸-265,脯氨酸-266,精氨酸-315,色氨酸-333,异亮氨酸-334,脯氨酸-335,谷氨酸-336,天冬氨酸-337,天冬氨酸-338。在替米沙坦与UGT2B7之间形成的氢键所含的氨基酸残基包括脯氨酸-261和异亮氨酸-334。参与疏水相互作用的氨基酸残基包括色氨酸-13,甲硫氨酸-14,丝氨酸-38,苯丙氨酸-41,苏氨酸-56,赖氨酸-263,脯氨酸-264,亮氨酸-265,精氨酸-315,色氨酸-333,异亮氨酸-334,脯氨酸-335,谷氨酸-336,天冬氨酸-337。结合自由能为-1.50 kCal/mol。结论:替米沙坦抑制结直肠癌细胞增殖在G1期;可能通过线粒体诱导凋亡通路促进细胞凋亡;并与催化药物代谢的UGT2B7之间存在潜在的药物相互作用。意义:本研究检测到替米沙坦参与内质网蛋白加工和凋亡信号,检测到UGT2B7蛋白在其中被抑制,本研究为以后替米沙坦联合其他临床药物（抗癌和疼痛）研究提供了新方向,同时也为以后高血压患者合并有结直肠癌临床用药起着参考作用。
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