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阿尔兹海默症(Alzheimers Disease，AD)是一种最常见的神经退行性疾病，其病理特征是脑中形成的大量的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）和Aβ聚集形成的老年斑(senile plaques，SP)。目前的主流学说推测淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的前体蛋白（amyloid precursorprotein，APP）在AD的发病机理中起到了重要的作用。APP自身具有神经生理功能，在神经系统中调节突触活动，APP的缺失会引起认知能力的下降。APP经过β和γ分泌酶切割产生Aβ，过量Aβ的对神经元有神经毒性，但适量的Aβ也可促进长时程增强(longterm potentiation，LTP)。钾氯共转运体-2(Potassium-chloride cotransporter2，KCC2)在中枢神经系统中广泛分布，其在成熟神经元中高表达的作用是维持胞内较低的氯离子浓度，使GABAA受体的反转电位低于细胞膜的静息电位。当GABAA受体激活时，氯离子内流导致细胞的超极化抑制。这样，KCC2通过调节神经元内氯离子的浓度[Cl-]i来维持GABAA受体的抑制功能。他人研究发现KCC2表达的改变影响GABA能抑制性神经元的功能。为了探究APP是否通过调控KCC2的表达量对小鼠的LTP进行调控，本实验以APP基因敲除(APP knock out，APP-/-)小鼠和同窝野生型(wild type，WT)对照小鼠的海马为实验材料，运用蛋白免疫印迹（Western blot），免疫组织化学和离体场电位的记录等技术，检测APP/-小鼠海马中KCC2的表达量、APP-/-小鼠海马LTP的表达、KCC2的激活剂CLP257是否可以挽救APP-/-小鼠中LTP异常，以探究APP对海马LTP调控的机制。主要实验结果如下: 1、脑片记录中，对小鼠Schaffer collateral通路给予TBS刺激诱导LTP，与WT相比，APP-/-小鼠的LTP的维持异常(p＜0.01); 2、Western blot检测结果表明:与WT小鼠相比，APP-/-小鼠海马KCC2总表达量和表面表达量均降低(p＜0.05); DAB结果表明:与WT小鼠相比，APP-/-小鼠的海马KCC2的表达量在CA1区明显降低(p＜0.05)，在DG区和CA3区无明显变化。 3、用CLP257对APP-/-小鼠海马脑片进行处理，脑片记录，发现其未能挽救APP-/-小鼠的LTP异常。 LTP的形成具有Ca2+依赖性，并且高表达的CaV1.2α1亚基与高表达的Aβ斑块在定位上特异性相关。为了探究APP是否通过调控L型Ca2+通道的活性(LTCCs)对小鼠的LTP进行调控，本实验以APP-/-小鼠和同窝WT对照小鼠的海马脑片为实验材料，给予LTCCs的阻断剂Nifedipine，运用立体场电位技术记录。实验结果如下: 4、Nifedipine对APP-/-小鼠海马脑片进行处理，脑片电位记录，发现其未能挽救APP/-小鼠的LTP异常。 以上结果表明:APP对早期小鼠的LTP即产生了影响，对突触蛋白KCC2的表达也产生了影响，但APP调控突触可塑性的机理尚不明确。本研究为AD认知功能的下降提供了新的理解，并有助于APP与KCC2、LTTCs药物的开发和应用。