抗菌药物能够有效的防治细菌感染,在人们的日常生活中起到越来越重要的角色,但是由于人们对抗菌药物的不合理使用,使得具有耐药性的超级细菌出现。而能够合理、有效的控制细菌感染所带来的的危害则显得更加迫切。夫西地酸作为一种天然抗菌药物,最近几十年在临床上已经被广泛的应用于防治细菌感染,特别是由于金黄色葡萄球菌所引起的感染。但是由于其抗菌谱较窄,有一定的副作用等,限制了其临床上的应用。五环三萜作为一类具有特殊骨架结构的天然小分子,在抗癌,抗糖尿病等方面被广泛的关注而抗菌方面的研究较少。本文基于夫西地酸和五环三萜(乌苏酸,齐墩果酸,甘草次酸)为修饰母体,通过采用酯化,氧化,取代,缩合,wittig等化学修饰方法对其进行结构改造,共得到130个衍生物,其中首次报道的新化合物有100个,所有衍生物都进行了结构表征。同时对衍生物的抑菌圈大小、最小抑菌浓度等进行了研究,此外,本文还探索了夫西地酸和双氢夫西地酸体内的抗炎活性。基于对夫西地酸结构中C-3位,C-24～C-25位等基团或部位进行化学修饰,得到52个衍生物。通过抑菌活性和构效关系研究显示,C-3位羟基连有环状酯基时,该系列衍生物都表现较好抑菌活性,其抑菌圈大小和最小抑菌浓度都和抗生素夫西地酸本身效果相当(MIC=0.2～6μM);当C-3位的羟基被其它基团(如卤素,叠氮,胺类等)取代,其抗菌活性明显低于夫西地酸;此外,当C-25位两个甲基被其它原子或者基团(如氢原子,卤素等)所取代后,其抗菌活性较夫西地酸有所降低(MIC>6μM),但仍体现较强的抑菌活性,有望进一步的结构优化和研究。对于三种五环三萜类化合物,主要通过氧化、缩合等反应得到三个系列五环三萜类的衍生物79个,其中乌苏酸衍生物33个,齐墩果酸衍生物24个,甘草次酸衍生物22个。乌苏酸和齐墩果酸互为同分异构体,其衍生物均没有明显的抗菌活性(MIC>2000μM);而甘草次酸(MIC=2000μM)本身的抑菌活性较弱,当通过C-3羟基氧化成酮,然后在C-2位发生Claisen Schmidt Condensation缩合反应得到的系列衍生物,其对常见致细菌的抗菌活性有明显提高(MIC=3～25μM),同时对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也表现出一定的活性(MIC=12～100μM),特别是结构带有杂原子、卤素等原子或基团时,对其生物活性的提高有明显的改善作用。通过对比三种五环三萜类化合物的结构,其活性的差异可能与甘草次酸结构中羧基和羰基的位置不同有关。夫西地酸和双氢夫西地酸不仅有相似的抑菌圈活性,它们的最小抑菌浓度活性也相当。由于细菌感染的过程中,机体可能伴随各种炎症的产生。因此,本文还进一步研究了夫西地酸及其双氢夫西地酸衍生物对TPA诱导的小鼠耳廓肿胀急性炎症模型的抗炎活性,并对其作用机制进行了探索。研究结果显示,夫西地酸和双氢夫西地酸都能够有效的抑制小鼠耳廓的肿胀,在用药浓度达到88μg/μL时,能够有效的抑制小鼠耳廓的肿胀,与阳性药物地塞米松相当。此外,二者还能够降低小鼠耳廓由于炎症引起的角质化过度,减少小鼠耳廓中炎性细胞的增殖,特别是双氢夫西地酸在高浓度(8 μg/μL)时活性和阳性药物(2.5μg/μL)活性相当。此外,本文还对其可能的抗炎作用机制进行了初步探索。由于TPA是诱导NF-κB信号通路的诱导因子,其可诱导TNF-α,IL-1β和COX-2等促炎因子的产生,实验结果显示,夫西地酸特别是双氢夫西地酸能够有效的抑制相关促炎因子的产生,而且随着用药浓度的变化呈现剂量依赖关系。通过信号通路探索,该过程主要可能是由于通路中IκBα上游的影响因子IKK活化受到抑制,从而抑制了 TNF-α,IL-1β和COX-2炎症因子的产生,同时还降低了 p65的产生和IκBα的磷酸化,从而表现出一定的抗炎活性,为夫西地酸及其衍生物的新用途奠定基础。