转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因,对于实体瘤的转移过程目前仍存在争论。普遍接受的是克隆进化转移模式。此模式认为转移是一个克隆选择过程。最后,原发肿瘤的一个亚克隆获得了完全的转移能力并形成转移灶,转移代表肿瘤演进的最后阶段。最近的研究显示肿瘤早期即存在骨微转移灶及原发肿瘤存在转移基因的表达对传统的克隆进化转移模式提出了挑战。临床上没有转移的早期乳腺癌患者骨髓或其他部位中发现的游离肿瘤细胞(M0细胞)基因表达与原发肿瘤存在明显的差异,这说明肿瘤细胞可早期播散,转移肿瘤细胞可以在远隔部位独立进化,这就是所谓的平行进化模式。然而,临床上出现明显转移灶患者,M1细胞之间差异却较之M0细胞小。与平行进化模式预测结果M1细胞间的差异应该更大不符。许多转移相关基因并不能给予原发肿瘤选择优势,这些基因在原发基因不应该有表达。基因芯片研究结果显示原发肿瘤存在转移基因的表达。有学者提出共同基因假说来解释这一结果,即转移相关基因即致癌基因。有些原发肿瘤是注定会发生转移,而有一些肿瘤却不会转移。考虑肿瘤不断演进,注定不会转移的肿瘤完全可以获得充分的转移能力。我们并不认为共同基因假说是一种合理的解释。Norton L提出进入循环的肿瘤细胞可以回植入原发灶。如果肿瘤细胞可以很早,甚至是在出现染色体不稳定之前,由原发灶离开。那么转移灶的肿瘤细胞完全可以离开转移灶,重新进入循环。从逻辑上肿瘤细胞可以回植入原发灶,原因是原发灶已经建立适应肿瘤细胞生存的微环境。肿瘤细胞可以在原发灶及继发灶之间迁移,考虑到由肿瘤启动到临床发现漫长的时间,根据克隆优势理论,最终具备生存优势的亚克隆会支配原发灶及继发灶。我们认为肿瘤转移进展是整体水平的克隆进化。我们提出的肿瘤转移模式与其他模式的主要区别在于是否考虑到原发灶与转移灶之间的关系。我们的假说为原发灶及转移灶基因表达谱之间的矛盾提供了新的解释。肿瘤进展的早期播散肿瘤细胞基因表达与原发灶不同,但存在转移灶患者的骨髓内播散肿瘤细胞与原发灶差异很小,这一结果反映的是肿瘤演进的不同阶段。最终,最具生存优势的克隆主宰了整个的肿瘤,包括原发灶和转移灶。当然,原发灶可以表达转移相关的基因。这个新的模式不仅会对肿瘤转移演进的认识产生影响,同时也具有重要的临床意义。肿瘤细胞在获得完全的转移能力无限制生长之前处于休眠状态,在原发灶很小或不能检出原发灶(即原发灶不明的转移)的情况下即可建立转移灶,可能的原因是早期播散的肿瘤细胞在远隔部位建立了有利生长的微环境,生长速度超过了原发灶。进展快速的肿瘤细胞会建立起适合的微环境,播散细胞似乎更容易植入这样的部位。切除原发肿瘤,可以加速转移。可能的原因是播散肿瘤细胞重新分布,植入转移部位的肿瘤细胞增多,可能促进了转移灶进展。多个基质金属蛋白酶抑制剂临床试验结果令人失望。可能的原因是肿瘤细胞播散早期发生,针对肿瘤细胞侵袭环节的治疗并不能阻止肿瘤细胞的转移。为了更好地控制肿瘤转移应考虑原发肿瘤与转移灶之间的交互关系。肿瘤干细胞可以认为是肿瘤起始细胞(tumor-initiating cells),可以作为原发灶及转移灶间迁移的种子细胞,与我们的模式并不冲突。当然我们需要更多证据来证实我们的假说,随着动物自发转移模型的完善、细胞标记技术及活体成像技术的进步,我们的假说终将得到验证。