胰腺癌是恶性程度比较高的消化道肿瘤，且预后较差,近几年发病率有上升的趋势，往往确诊时患者已经处于中晚期，大多已发生转移，外科手术的切除率低，在临床上全身化疗是主要相关的治疗手段。而胰腺癌为低血供肿瘤，在全身化疗时，能达胰腺癌肿瘤组织，且能起作用的化疗药物剂量是很少的；一旦提高化疗药物的剂量，势必增加化疗药物所带来的全身毒副作用，如恶心、呕吐等；使患者难以耐受化疗所带来的痛苦。内镜下介入治疗主要有碘125放射粒子的种植，细针注射治疗，射频消融治疗，光动力治疗等方法。超声内镜引导下给药治疗也成为治疗中晚期胰腺癌一种利器。近些年来药学方面缓释给药有很大的研究进展。间质化疗越来越被大家所熟知，所谓间质化疗就是通过外科手术中，或在B超、CT等引导下经穿刺等途径把所需化疗药物和相关的载体所形成的药物植入到肿瘤瘤体的内部。近年来关于缓释微球、缓释化疗粒子入等相关实验研究所显示，利用给药载体在体内的缓释降解原理，从而达到对化疗药物持续给药的作用，使化疗药物在肿瘤的局部形成较高的浓度，达到肿瘤组织靶向治疗目的，既能明显的延长化疗药物的作用于肿瘤组织的时间，而又不增加化疗药物的相关全身毒性反应。本实验研究所用5-氟尿嘧啶温敏凝胶，能形成稳定的纳米胶束，温敏水凝胶特点是具有温度敏感性及缓慢释放的作用。药物冷藏保存，给药前在4℃-25℃为液体状态，而随着温度的升高，直至28℃-37℃则逐步形成凝胶状态，能做到液态给药，而在瘤体内达到生理温度时形成凝胶状态，药物固定性好，减少药物流失，进一步实现化疗药物的缓释作用。本课题将尝试在裸鼠的动物模型上进一步探讨5-氟尿嘧啶温敏水凝胶治疗中晚期胰腺癌的临床效果，评价药物的疗效及安全性，设想利用超声内镜介导将5-氟尿嘧啶温敏水凝胶的缓释剂型，应用到人体的胰腺癌组织，达到胰腺癌患者的靶向治疗目的，以探索治疗中晚期胰腺癌的新的方法。研究目的:用胰腺癌细胞株SW1990细胞，建立Balb／c-nu裸鼠皮下成瘤的胰腺癌动物模型，将5-氟尿嘧啶温敏水凝胶注射到裸鼠的皮下瘤体内，利用超声内镜定期观察裸鼠瘤体体积的改变及超声图像的改变，以探讨PLGA-PEG-PLGA-5-氟尿嘧啶温敏水凝胶对裸鼠胰腺癌模型的治疗效果。研究方法:(1)在细胞室培养SW1990胰腺癌细胞株，在Balb／c-nu裸鼠的皮下种植，定期观察瘤体的大小，14天后完成裸鼠胰腺癌皮下成瘤的动物模型建立。利用超声内镜观察并记录瘤体的体积。(2)完成PLGA-PEG-PLGA-5-氟尿嘧啶温敏水凝胶体外的释放实验：并测定不同时间段浸出液的药物浓度，计算药物的释放量；(3)将胰腺癌SW1990细胞株皮下成瘤的裸鼠共50只，随机的分成5组，其中每组l0只。A组为成瘤裸鼠瘤体内注射给药PLGA-PEG-PLGA-5-氟尿嘧啶温敏水凝胶4mg/kg；B组为成瘤裸鼠瘤内注射给药PLGA-PEG-PLGA-5-氟尿嘧啶温敏水凝胶1mg/kg；C组为成瘤裸鼠瘤体内注射给药5-氟尿嘧啶注射液4mg／kg；D组成瘤裸鼠瘤体内注射给药PLGA-PEG-PLGA基质4mg／kg；E组为空白的对照组。(4)于给药前及给药后3天、7天、10天、14天应用超声内镜观察皮下成瘤裸鼠的肿瘤结节生长及超声声像图像，记录图像特点及瘤体体积的改变，并绘制肿瘤生长曲线；(5)14天时处死实验裸鼠的动物模型，取瘤体并称重，计算药物的抑瘤率；标本固定、脱水、石蜡包埋，切片观察，并行HE染色，观察不同不同实验组的病理结果并记录。研究结果:(1)将胰腺癌SW1990细胞株皮下成瘤的裸鼠共50只模型建造顺利完成，并以详细记录所有瘤体的体积。(2)PLGA-PEG-PLGA-5-氟尿嘧啶温敏水凝胶药物缓释实验完成，药物的释放率第l天为21.6%，第3天为33.8%，第5天为44.3%，第8天为63.6%，第10天为76.3%，第14天为91.8%。(3)将胰腺癌SW1990细胞株皮下成瘤的裸鼠共50只随机分成5组，5组皮下成瘤裸鼠的模型分别按照实验要求完成瘤体内给药，并用超声内镜于不同时段测量瘤体的体积，记录并分析结果，C组实验裸鼠死亡1只，死亡时间是给药后的第5天，其余动物实验过程中未见死亡。其中A组、B组瘤体体积第14天超声内镜所测得的数据显示肿瘤体积较给药前是明显的缩小；其中A组较B组的更为明显；其中C组的裸鼠给药后3天所测得超声内镜图像显示裸鼠瘤体的体积较前有所缩小，但其后肿瘤体积较前有增长的趋势；D组和E组，肿瘤体积一直是呈明显的增长趋势；所有试验组的瘤体体积记录好并运用统计学软件分析。(4)A组、B组、C组、D组、E组实验动物2周时，所有动物处死，标本行病理组织学切片。并计算各组的肿瘤坏死面积，分析超声内镜下图像特点与病理结果具相关性。结论:(1)Balb／c-nu裸鼠应用SW1990细胞株皮下成瘤的胰腺癌模型建造的方法简单，方便，且成瘤率高。(2)PLGA-PEG-PLGA-5-氟尿嘧啶温敏水凝胶的体外释放实验显示，PLGA-PEG-PLGA-5-氟尿嘧啶温敏水凝胶能在14天内在体外较稳定的达到持续缓慢释放，并对人胰腺癌细胞株SW1990有持续抑制作用。(3)PLGA-PEG-PLGA-5-氟尿嘧啶温敏水凝胶于裸鼠胰腺癌皮下成瘤的瘤内注射可明显抑制胰腺癌裸鼠瘤体的生长，其中实验过程可见凝胶状制剂的剂型较液态剂型更容易在瘤体存留，能达到瘤体内固定性好，流失少的优势；利用超声内镜监测下5-氟尿嘧啶温敏水凝胶间质给药治疗胰腺癌的实验方法的操作方便且安全，所得到的实验数据也比较精确；实验数据显示的实验组的PLGA-PEG-PLGA-5-氟尿嘧啶温敏水凝胶治疗组的治疗效果也较明确，PLGA-PEG-PLGA-5-氟尿嘧啶温敏水凝胶制剂具有一定的潜在应用价值，在动物实验基础之上，期待更多的临床实验研究。