生物酶法制备头孢克洛及其分离过程研究

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头孢克洛作为重要的第二代头孢菌素,对多种革兰阳性、阴性菌均具有很强的抗菌活性,多年来一直是全球畅销的口服头孢类抗生素。目前头孢克洛的主要制备方法是化学合成法,有两条工艺路线:Lilly路线和盐野义路线。这两条路线的合成过程均较为繁琐,并且使用大量的有机溶剂,对环境造成了破坏。新兴的生物酶缩合法具有反应条件温和、绝对专一性、绿色环保、无毒副作用等优点而备受瞩目。本论文以此为研究背景,对生物酶法制备头孢克洛及其分离过程进行了系统研究。目前在生物酶法制备头孢克洛的研究中存在反应液的母核7-ACCA浓度较低,并且合成头孢克洛的转化率不高等问题,尚未达到工业生产的目标。本研究旨在实现酶法制备头孢克洛在高浓度条件下的高转化率。在本文中利用Plackett-Burman实验设计分析法,从六个研究因素中快速有效地筛选出三个重要影响因子;然后,通过最陡爬坡路径的实验方法确定了最大响应区域;最后,利用Box-Behnken实验设计分析法将最大响应区域模型化,经过分析和计算得到了最佳合成条件。在最佳条件下,母核的转化率高达95.82%,为该技术的大规模化生产奠定了基础。抗生素药物的纯度直接影响了它的药效,而粒度及粒度分布影响着下游工段的生产效率。本部分采取正交分析法对实验进行设计,开发了一条生物酶催化法合成头孢克洛的专属结晶工艺,综合考虑了纯度、粒径和收率三项指标,通过极差分析和方差分析得到了最优工艺并在实验室内获得了高质量的头孢克洛产品。为回收残留在结晶母液中的头孢克洛,降低废水的COD(Chemical Oxygen Demand),采用了大孔吸附树脂对母液进行后处理。首先对该实验的吸附模型进行了研究,分别采用一级动力学方程、二级动力学方程、液膜扩散方程和粒内扩散方程对吸附模型进行了拟合,发现该吸附更接近一级吸附模型,吸附作用力主要为范德华力、π-π作用力和氢键作用力,吸附过程中速率的主要控制步骤是液膜扩散和颗粒内扩散。在吸附动力学模型的研究基础上,采用单因素实验法对吸附和解析工艺进行优化,得到了最优工艺,实现了产品回收以及降低废水COD的目的。
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