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目的:探讨乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)在胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors,GEP-NETs)患者肿瘤组织中的表达差异及临床病理特征。明确不同病理分级组织中LDHA的表达水平与GEP-NETs患者的临床病理特征的相关性,分析肿瘤组织中LDHA的表达与血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)的水平以及与经典神经内分泌肿瘤诊断标志物的关系,并探讨其在临床诊断治疗和预后中的意义。细胞水平验证LDHA对神经内分泌肿瘤细胞增殖及侵袭能力的影响,进一步丰富GEP-NETs的遗传学研究。方法:收集2013年1月至2018年12月经青岛大学附属医院病理确诊的112例GEP-NETs病例,对纳入患者进行门诊及电话随访。根据2019年世界卫生组织最新分级标准将GEP-NETs分为G1级(n=43),G2级(n=17)和G3级(n=52),利用免疫组织化学方法检测LDHA在不同分级的肿瘤组织中的表达水平。结合临床病例资料分析LDHA蛋白表达与GEP-NETs患者临床病理参数的相关性,并分析组织LDHA表达水平与血清LDH表达及经典神经内分泌肿瘤标志物的相关性。利用小干扰RNA行细胞转染,抑制神经内分泌肿瘤细胞STC-1中LDHA的表达水平,通过实时荧光定量聚合酶链式反应(Quantitative Real Time Polymerase Chain Reaction,qRT-PCR)及蛋白质电泳技术检测STC-1细胞中LDHA的核酸及蛋白质表达水平。通过细胞功能实验验证STC-1细胞中LDHA表达降低对神经内分泌肿瘤细胞增殖、迁移及侵袭能力的影响。所有数据的统计学分析均采用统计软件SPSS22.0进行操作。组间差异分析采用t检验;Pearson卡方检验或Fisher精确概率法分析计数资料;Pearson卡方检验或Spearman等级相关检验行相关性分析。Kaplan-Meier法和Cox回归分别进行单因素和多因素生存分析。生存分析组间比较行log-rank检验。P<0.05表示差异有统计学意义。结果:GEP-NETs患者不同病理分级的肿瘤组织中LDHA表达水平存在差异,病理分级越高,LDHA阳性表达率越高。G1级患者LDHA阳性表达率为48.8%(21/43)、G2级阳性表达率为70.6%(12/17)、G3级为90.4%(47/52)。临床病理特征分析显示,LDHA在GEP-NETs组织中的表达与患者性别、肿瘤大小、TNM分期、肿瘤浸润深度及淋巴结转移相关(均P<0.05)。LDHA的表达与患者的年龄、肿瘤的发病部位、远处转移等缺乏相关性(均P>0.05)。组织中LDHA的表达水平与经典神经内分泌诊断标志物突触素(synaptophysin,Syn)及嗜铬粒蛋白A(chromogranin A,Cg A)无关,与血清LDH表达水平无关(均P>0.05)。单因素生存分析结果显示,病理分级、淋巴结转移、远处转移、血清LDH及TNM分期与较差的生存预后相关(均P<0.001)。单因素分析有意义的指标进一步行Cox回归分析,结果显示肿瘤病理分级(P=0.001,HR=0.064,95%CI:0.013-0.307)、远处转移(P=0.006,HR=0.326,95%CI:0.146-0.729)及血清LDH表达水平(P<0.001,HR=0.106,95%CI:0.035-0.325)是影响患者的独立预后因素。组织LDHA高表达与患者预后差相关,log-rank检验结果显示组织LDHA表达水平的差异对生存预后的影响有统计学意义(χ~2=7.544,P=0.006)。qRT-PCR及蛋白质电泳技术检测结果显示在敲降LDHA的STC-1细胞中LDHA的核酸及蛋白表达水平下降。细胞功能实验结果提示LDHA表达的下调,可明显抑制STC-1细胞的增殖、迁移及侵袭能力。结论:1.LDHA在病理分级越高的GEP-NETs肿瘤组织中,阳性表达率越高。2.肿瘤组织中LDHA的表达水平与GEP-NETs患者性别、肿瘤大小、浸润深度、TNM分期及淋巴结转移相关。3.GEP-NETs肿瘤组织中LDHA的高表达提示患者预后不良,联合检测血清LDH和组织LDHA有利于评估预测GEP-NETs患者预后。4.LDHA能够促进STC-1细胞的增殖、迁移和侵袭,有望成为GEP-NETs的治疗靶点。