研究背景和目的迄今为止,肺癌仍旧是全世界癌症相关性死亡的主导病因之一。肺鳞状细胞癌是非小细胞肺癌的一个主要亚型,但是与肺腺癌相比,肺鳞癌相关靶向药物的研究进展仍然有限。既往研究表明,p21激活激酶5（p21-activated kinase 5,PAK5）在多种癌症中高表达,并与肿瘤的发生发展有关。本文旨在研究肺鳞癌中PAK5的表达与干性表型的相关性,及其参与调控的具体机制;并探究PAK5抑制剂在肺鳞癌靶向治疗中的意义。方法首先,我们对公共数据库中PAK5在肺鳞癌组织中的表达水平进行分析,研究其与肺鳞癌临床分期和总体预后的关系。其次,使用干扰RNAs（short hairpin RNAs,sh RNAs）或过表达质粒分别抑制或激活PAK5,并通过RT-PCR、流式细胞术、肿瘤球形成实验研究PAK5在维持肺鳞癌细胞干性表型中的作用。然后,运用免疫共沉淀、磷酸化试验等探究PAK5与SOX2（sex-determining region Y（SRY）-box 2）之间的相互作用关系。最后,通过构建敲除PAK5的慢病毒稳转株,在免疫缺陷小鼠体内构建原位癌模型,观察敲除PAK5对肿瘤生长、转移和小鼠生存的影响。并通过皮下瘤模型验证PAK5抑制剂PF-3758309对皮下瘤的抑制作用。结果我们发现相较癌旁组织,肺鳞癌组织中PAK5的表达升高,并与患者的PFS（Progression-Free-Survival,无进展生存期）和OS（Overall Survival,总生存期）负相关。在体外细胞实验中,抑制PAK5会显著影响肿瘤球的形成,减少ALDH阳性细胞的占比,并会使干性相关分子的表达下调。反之,激活PAK5能促进这些过程。进一步研究发现,PAK5通过调控SOX2蛋白和m RNA表达、磷酸化及核定位影响肺鳞癌细胞干性表型的维持。此外,免疫缺陷小鼠的原位癌模型中,敲除PAK5能抑制肺鳞癌细胞的增殖和转移;皮下瘤模型中,PAK5抑制剂可有效抑制移植瘤的增殖,延长小鼠的存活期。讨论和结论综上,我们的研究结果表明PAK5在维持肺鳞癌干性表型方面起着重要的作用。首次证明SOX2可能是PAK5的一个新的作用底物,PAK5对SOX2的影响是多层次的,其能在蛋白和m RNA层面影响SOX2的表达,并影响SOX2的核定位和磷酸化水平。此外,我们的结果提示靶向抑制PAK5可能成为治疗肺鳞癌尤其是SOX2阳性肺鳞癌患者的一种有效策略。