背景和目的肺癌的发病率和死亡率居于我国恶性肿瘤的首位,严重威胁着人民的健康。非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌的主要类型,对于有驱动基因变异的晚期NSCLC患者,相应的分子靶向治疗是一线标准治疗手段,但是对于没有驱动基因变异或驱动基因变异状态不明的患者,铂类为基础的化疗仍然是标准治疗方案。已有研究证明对于这类病人,一线治疗后继续使用一线治疗方案中的一种或几种药物进行继续维持治疗,或换成其它药物进行转换维持治疗是安全有效的,且一线治疗结束后继续进行维持治疗也已经被NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南推荐为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的标准治疗手段。但是,由于一线治疗方案众多,维持治疗也有许多选择,是否存在一线治疗和维持治疗的最佳组合方案,目前还没有一致性结论。因此,本研究系统收集所有关于驱动基因阴性或不明状态晚期NSCLC患者的一线治疗结合维持治疗方案,然后使用贝叶斯网状Meta分析的方法和GRADE证据分级系统对所有治疗方案进行分析和总结,并对治疗方案的有效性进行排序,从而选出最佳治疗方案。由于靶向治疗高有效性和低毒性的优点,对于无驱动基因变异的患者而言,寻找新的治疗靶点并开发新的靶向治疗药物是近年来的研究热点。NQO1是一种氧化还原酶,MTH1是一种水解酶,由于它们在多种肿瘤细胞中高表达而在正常组织中低表达的特点,已经有大量研究对它们各自可能成为新的肿瘤治疗靶点以及它们相应的生物活性药物可能作为新的靶向治疗药物的潜力开展了研究。但这两个基因在EGFR-的晚期肺腺癌患者中的表达情况以及与预后的关系尚未可知。此外,由于针对NQO1的生物活性药物β-Lapachone在体内外实验中展现出来的中等治疗效果和高毒性限制了它的进一步开发和利用。因此,本研究首先拟使用生物信息技术探索NQO1及MTH1在EGFR-的晚期肺腺癌患者中的表达情况及与预后的关系,并初步了解NQO1和MTH1可能参与的信号通路。然后,本研究基于NQO1及MTH1在细胞中的主要功能及其相应的靶向药物的主要作用机制提出假设:是否NQO1生物活性药物与MTH1抑制剂具有协同抑制EGFR-肺腺癌细胞增殖的作用。最后,本研究利用一系列基础实验验证了NQO1生物活性药物β-Lap与MTH1抑制剂TH588的协同抑制肺腺癌细胞A549增殖作用及其主要机制。方法（1）贝叶斯网状Meta分析:通过检索主要的英文数据库及国际实验注册平台,系统收集目前所有关于驱动基因阴性或不明状态晚期NSCLC患者一线结合维持治疗方案的随机对照实验（Rnadomized Controlled Trials,RCTs）,应用Cochrane偏倚风险评价工具对所纳入RCTs进行偏倚风险评估,使用贝叶斯网状Meta分析和单组率Meta分析对所有一线治疗与维持治疗组合方案的有效性和安全性进行全面分析,并使用GRADE工作组推荐的方法评价网状Meta分析的证据质量。（2）NQO1及MTH1在肺腺癌及EGFR-患者中的表达情况与预后的关系及可能涉及的细胞信号通路分析:收集提取TCGA及GEO数据库中肺腺癌RNAseq数据及相应的临床信息,数据标准化处理,应用生物信息方法分析NQO1和MTH1在所有分期的肺腺癌中的表达及与预后的关系,以及它们在EGFR野生型晚期肺腺癌患者中的表达情况及与预后的关系,最后探索它们可能涉及的细胞信号通路。（3）探索NQO1生物活性药物与MTH1抑制剂是否能够协同抑制肺腺癌细胞增殖及其主要机制研究:使用NQO1生物活性药物β-lap联合MTH1抑制剂TH588共同处理A549（EGFR野生型）细胞后观察细胞生长增殖状况,并通过DNA分析、彗星实验、流式细胞分析、Western blot探索双药联合抑制及杀伤A549细胞所涉及的通路及机制。结果（1）网状Meta分析:共纳入42项RCTs进行贝叶斯网状Meta分析,共包含17109例晚期NSCLC患者,其中驱动基因阴性或不明状态患者的病例数为12568-14561。所研究的野生型或不明状态驱动基因主要有EGFR、ALK、KRAS。共涉及47种一线结合维持治疗方案,48种一线方案和35种维持治疗方案。共5个研究未报告是单中心或多中心研究,其余研究均为多中心研究,14个研究的病例来源于单一国家,其中以中国和美国为主,其余所有研究均为多个国家的跨国合作研究。所有研究纳入患者人群的平均年龄或中位数年龄均大于55岁。随访时间平均值或中位数值最小为8.9个月,最长可达49个月。网状Meta分析结果显示:对于KRAS-的患者,目前的研究证据表明,化疗+阿特珠单抗+贝伐珠单抗后进行阿特珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗能延长患者PFS,但为低质量证据,而目前关于KRAS-的一线结合维持治疗方案在延长患者OS方面均无明显差异。对于EGFR/ALK-的患者而言,化疗+帕博利珠单抗进而继续进行培美曲塞+帕博利珠单抗维持治疗是对非鳞状NSCLC患者的最优治疗方案,效果优于单纯化疗（HR=0.34,95%CI:0.18-0.67,中等质量）及大多数一线结合维持治疗方案,且此方案的治疗效果不受PD-L1表达情况的限制。而对于鳞状细胞癌患者,由于数据有限,针对这类患者目前的证据表明相比于单纯化疗,纳武单抗+伊匹单抗长期治疗是最优治疗方案（HR=0.49,95%CI:0.30-0.79）,但此为低级别证据。而对于EGFR/ALK-或不明状态患者来说,目前关于这类患者的一线结合维持治疗方案在延长患者OS方面均无明显差异,在延长PFS方面,相比于单纯化疗,化疗+阿特珠单抗并进行阿特珠单抗维持治疗更加有效（HR=0.71,95%CI:0.6-0.85,中等质量）。（2）生物信息分析:NQO1及MTH1在EGFR-晚期肺腺癌样本中相较于正常组织均为高表达,且NQO1在EGFR-晚期肺腺癌患者中表达越高,预后越差,而MTH1在EGFR-的晚期肺腺癌患者中的表达与预后的关系却无明显统计学意义。另外,我们大致了解到NQO1及MTH1参与的细胞信号通路可能与活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）、凋亡、DNA复制与修复、P53信号通路有关。（3）NQO1生物活性药物与MTH1抑制剂协同抑制肺腺癌细胞增殖及其主要机制研究:NQO1生物活性药物β-lap能够联合MTH1抑制剂TH588以NQO1依赖的形式增加DNA损伤程度,并通过P53/P21/CDC2信号通路诱发G2/M期阻滞,并最终引起细胞坏死和凋亡发挥有效的杀伤并抑制A549细胞增殖的作用。结论化疗+帕博利珠单抗进而继续进行培美曲塞+帕博利珠单抗维持治疗是对晚期EGFR/ALK-非鳞状NSCLC患者的最优治疗方案,效果优于单纯化疗及大多数一线结合维持治疗,且此方案的治疗效果不受PD-L1表达情况的限制。MTH1和NQO1是EGFR-肺腺癌很有潜力的治疗靶点,且NQO1生物活性药物β-lap能够与MTH1抑制剂TH588以NQO1依赖的形式协同地有效抑制肺腺癌细胞的增殖,并最终引起细胞的坏死和凋亡。