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背景与目的:目前,随着经济和社会的发展,酒精性肝病（alcoholic liver disease,ALD）逐渐成为肝脏疾病的主要原因,成为社会健康的主要问题。ALD是指一系列肝脏病变,包括脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。由于ALD缺乏特异的临床症状和诊断指标,ALD患者就诊时多数进入不可逆的肝硬化阶段,所以,ALD的早期诊断对疾病的预防和监测是十分必要的。代谢组学是近年来发展起来的广泛应用于医学领域的分析技术平台,主要应用于疾病诊断指标的筛选、小分子物质的定量检测。因此,我们提出假设ALD中可能存在某些小分子物质的变化,因此利用代谢组学技术筛选ALD早期和肝硬化阶段的差异代谢物,并鉴定及验证其作为ALD早期及不同分期诊断标志物的可行性。方法:本研究共纳入128例早期肝损伤患者、40例酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis,ALC）患者和40例健康对照。早期肝损伤患者包括ALD 45例,非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）41例,病毒性肝病（Viral liver disease,VLD）42例。采用超高高效液相色谱-四极杆/飞行时间质谱（ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole/time-of-flight mass spectrometry,UHPLC-Q-TOF MS）检测血清样品中的相关代谢产物,通过XCMSplus平台和SIMCA软件对数进行处理和分析,筛选出差异代谢物,通过XCMS online平台与METLIN数据库联合鉴定,鉴定出的化合物通过Matebo Analyst在线软件进行代谢通路富集分析。并采用液相色谱-串联质谱（liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS）方法鉴定和定量检测筛选出的差异代谢途径中的部分代谢物。通过Spearman相关系数确定差异代谢物与临床实验室其他常规结果之间的相关性。结果:在三组早期肝病患者和健康对照组中共发现了40种显著差异代谢物,包括5种胆汁酸（bile acid,BA）、8种氨基酸、18种脂质和9种其他物质。该40种差异代谢物形成6条差异代谢通路,包括初级胆汁酸的生物合成、不饱和脂肪酸的生物合成、脂肪酸的延长、精氨酸的生物合成、泛酸和辅酶a的生物合成、谷胱甘肽的代谢,其中初级胆汁酸的生物合成是最显著的差异代谢物通路（P=0.007）。因此,对含有15种BA的胆汁酸谱进行检测,结果显示,胆汁酸谱对早期ALD患者的区分度是最好的,与健康对照组相比较胆酸（cholic acid,CA）（P＜0.001）和鹅脱氧胆酸（chenodesoxycholic acid,CDCA）（P=0.005）合成增加;CA和CDCA与牛磺酸和甘氨酸的结合增加,包括甘胺胆酸（glycocholic acid,GCA）（P=0.001）,甘胺鹅去氧胆酸（glycochenodeoxycholic acid,GCDCA）（P=0.001）和牛磺鹅去氧胆酸（taurochenodeoxycholic acid,TCDCA）（P=0.01）;次级胆汁酸中熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid,UDCA）（P=0.004）,牛磺熊去氧胆酸（Tauroursodeoxycholic acid,TUDCA）（P=0.028）和甘胺鹅去氧胆酸（taurochenodeoxycholic acid,GUDCA）（P=0.002）也显著增加,其中12种显著改变的BA谱可作为ALD的诊断标志物（AUC=0.883）。ALD和NAFLD中BA谱的变化趋势相似,但ALD中BA谱的变化较NAFLD更显著,ALD组的GCDCA（P=0.001）、GUDCA（P=0.001）、总胆汁酸（total bile acid,TBA）（P=0.015）、初级BA（P=0.018）、次级BA（P=0.022）、结合BA（P=0.004）明显高于NAFLD组。ALD组与VLD组的主要区别是次级BA的变化趋势相反,ALD与VLD组相比,ALD组的脱氧胆酸（deoxycholate acid,DCA）（P=0.009）、石胆酸（lithocholic acid,LCA）（P=0.002）、甘胺石胆酸(glycine lithocholic acid,GLCA（P＜0.001）、牛磺去氧胆酸（taurodeoxycholic acid,TDCA）（P=0.002）均降低。因此,通过BA谱的变化可以区分早期ALD与其他早期肝病。为了判断BA谱在ALD不同阶段中的诊断意义,检测ALC中BA谱,ALC与早期ALD相比较除CA、CDCA、DCA无显著性差异（P＞0.05）外,其他BAs均显著升高,其中19种差异BA谱可作为酒精性肝纤维化分期的诊断指标（AUC=0.868）。结论:基于上述结果,胆汁酸谱（CA、CDCA、TCA、GCA、TCDCA、GCDCA、LCA、DCA、UDCA、TLCA、GLCA、TDCA、GDCA、TUDCA、GUDCA、TBA、初级BA、次级BA、游离BA、结合BA、牛磺结合BA、甘胺结合BA）可以作为ALD早期诊断和判断不同分期的生物标志物。