唐氏综合征（Down syndrome,DS）是由于多了一条或部分21号染色体而引起的一种常见染色体病。DS的临床特征包括:特殊面容、智力障碍和免疫功能低下等。目前,DS相关研究主要基于剂量效应、基因突变和表观遗传等方面。其中表观遗传学是指在DNA序列不发生改变的情况下,基因功能发生可遗传的变化,主要通过非编码RNA、DNA甲基化和组蛋白修饰等方式对基因表达进行调控。长链非编码RNA（Long non-coding RNA,lncRNA）属于非编码RNA的一种,参与调控多种生物学过程,例如转录沉默和转录激活;DNA甲基化作为一种重要的表观遗传修饰,在生长发育和疾病的发生发展中起着至关重要的作用。已有研究表明,DS胚胎发育阶段存在lncRNA异常表达的现象,为了进一步探究lncRNA对基因表达的调控机制,我们采用DS新生儿来源的诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cell,iPSc）进行lncRNA和mRNA表达谱联合分析,筛选获得差异表达lncRNA,并对其顺式和反式调控的差异靶基因进行预测分析。结果表明参与顺式调控的lncRNA-mRNA数量（1143对）远高于反式调控（162对）,提示我们顺式作用是DS中广泛存在的表观调控模式,其中反义lncRNA在顺式调控中占最大比例,表明其可能发挥重要调控作用。在对筛选得到的lncRNA靶基因进行富集分析后,我们发现这些靶基因显著富集在神经、免疫和肌肉相关的生物学过程和信号通路中。随后我们结合DS的临床表型筛选了2对lncRNA-mRNA（NONHSAT009060.2-SRGAP2C,NONHSAT022318.2-ACTN3）,通过q RT-PCR证实上述lncRNA和mRNA在DS中低表达。其中目的基因SRGAP2C在皮质神经元发育中起拮抗作用,间接增加神经元迁移,并可能对认知,学习和记忆产生影响;ACTN3主要在骨骼肌中表达,并作为肌节Z线的结构成分,已被证实与垂直颅面骨骼模式有关。这提示我们上述基因的异常表达可能与DS患者智力障碍、特殊面容和肌张力低下等临床表型相关。随后,我们进一步通过核质分离实验分析了lncRNA在细胞中的定位,其中NONHSAT009060.2主要在细胞核中表达（80%）,NONHSAT022318.2主要在细胞质中表达（70%）,lncRNA的细胞定位为我们下一步研究计划打下了基础。另外,本论文分析了DS iPS细胞中全基因组甲基化的异常模式。已有研究表明DS不同发育阶段均存在基因组甲基化异常,但其在基因组上的异常甲基化模式尚未进行系统的研究。我们对DS iPS细胞全基因组甲基化谱进行分析,获得DS异常甲基化模式和其对基因表达的调控作用,进一步对候选基因进行筛选和验证研究,从而阐明异常甲基化模式在DS早期胚胎发育中的作用。结果表明,DS iPS细胞中启动子和genebody区的甲基化修饰呈现不同的分布模式,与genebody区不同,启动子上差异甲基化区域（Differentially methylated region,DMR）的高甲基化数量（328个）明显高于低甲基化（186个）,进一步研究发现启动子和genebody区甲基化模式对基因表达起到不同的调控作用,其中genebody差异甲基化导致的表达改变可能参与了DS患者的神经异常发育。我们筛选得到一个目的基因HTR1A,在DS iPS细胞中表现为genebody区的高甲基化以及mRNA和蛋白水平的高表达,HTR1A作为血清素1A受体,HTR1A可以结合神经递质血清素,介导抑制性神经传递。HTR1A表达的增加,会导致神经递质水平降低,造成神经系统的异常,可以作为重要的治疗靶点。我们的研究为深入了解表观遗传调控对DS相关表型的影响提供了科学依据,同时也为今后DS患者进行早期临床干预提供新的思路。