【摘 要】
：
PI3K/AKT/mTOR信号通路是肿瘤细胞中最常见的异常激活途径之一,参与肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、侵袭和肿瘤组织血管生成。目前,PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在多种癌症的治疗方面均取得了一定进展。Sorafenib作为一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路,达到治疗肝癌、肾癌和甲状腺瘤等癌症的目的,但在临床用药中出现了口服生物利用度低、半衰期长和耐药
论文部分内容阅读
PI3K/AKT/mTOR信号通路是肿瘤细胞中最常见的异常激活途径之一,参与肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、侵袭和肿瘤组织血管生成。目前,PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在多种癌症的治疗方面均取得了一定进展。Sorafenib作为一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路,达到治疗肝癌、肾癌和甲状腺瘤等癌症的目的,但在临床用药中出现了口服生物利用度低、半衰期长和耐药性等问题。吲唑是一类毒性较小并且具有广泛药理活性的母核,基于结构的药物设计策略,以Sorafenib位模板,铰链区引入吲唑,设计了一类新型的吲唑类化合物。具体以6-硝基-1H-吲唑为原料,经过构环、Buchwald-Hartwig和suzuki偶联等反应合成了化合物W1-16。为了进一步改善化合物W1-16的脂溶性和成药性,通过结构精简,用环丙基甲酰胺结构取代长链的芳基脲结构,并在吲唑母核C-5位或6位引入亲水性的取代吡唑基团来替代苯环,设计了另一系列吲唑类化合物,具体以间溴苯胺为原料,通过两步取代和suzuki偶联等反应合成化合物W17-25。研究发现,目标化合物W1-25对HGC-27、Hep G2、HT-29、MCF-7和A-549细胞具有较好的体外抗增殖作用,化合物W24在PIK3CA高度表达的四种肿瘤细胞中活性最好,IC50值为0.43-3.88μM。Edu染色、集落形成实验表明化合物W24可以以浓度依赖性的方式抑制HGC-27细胞DNA合成和体外增殖。Western blot实验证明化合物W24可以减少PI3K、AKT、mTOR的磷酸化,是一种PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂。流式细胞术及Western blot表明化合物W24可以通过减少Cyclin B1蛋白表达,将细胞周期阻滞在G2/M期,通过刺激ROS的产生、下调Bcl-x L等方法,诱导内源性细胞凋亡。此外,化合物W24通过影响Snail和Slug的m RNA表达水平,减少MMP-9的含量,抑制HGC-27细胞的迁移和侵袭。化合物W24还减少了HIF1-α的m RNA表达和VEGF的蛋白表达,这可能对肿瘤组织血管生成有一定的影响。成药性研究表明,化合物W24体内外药代动力学性质良好,且无肝微粒体毒性。小鼠体内急性毒性研究表明,化合物W24半数致死剂量LD50大于2000 mg/kg,小鼠脏器无明显组织形态学变化,说明其安全性良好。总之,本论文以Sorafenib为模板化合物,设计、合成了25个吲唑类化合物,以期减少毒性并提高生物利用度。体外抗增殖实验表明化合物W24具有广谱抗肿瘤活性。抗肿瘤作用机制研究表明化合物W24可以抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路,阻滞HGC-27细胞周期、诱导细胞凋亡以及抑制HGC-27细胞的迁移和侵袭。化合物W24也表现出了良好的安全性和成药性。本论文研究结果为后续PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在胃癌中的研究积累了一定的理论依据和经验基础。
其他文献
我国西北大部分地区处于高海拔和大温差地区,该地区的混凝土桥梁往往面临着冻融的危害,同时钢筋混凝土桥梁在服役期间,不仅受到静荷载的作用,也频繁遭受到冲击荷载的作用。动荷载以及冻融循环的共同作用造成桥梁性能迅速劣化,甚至可能加速桥梁结构的破坏。因此,开展冻融循环作用下混凝土梁冲击性能的研究具有重大的经济价值和现实意义。本论文依托甘肃省交通运输厅科技项目2020-05“甘肃省公路混凝土桥梁全寿命设计与应
挥发性氯代烃（Volatile Chlorinated Hydrocarbon,VCHs）是重要的化工原料和有机溶剂,具有化学性质稳定、密度大、难溶于水等特性,氯代烃进入土壤和地下水后,由于其比重大于水、微溶于水且粘度小,在重力的作用下持续向下移动。先是通过包气带的土壤向下移动,然后进入地下水的含水层,地下水的流动扩大了氯代烃的污染范围;随后氯代烃继续向下移动,并在地下水饱水带的隔水层形成重质非水
国家发布的“十四五”规划中对加快推进发展绿色建筑,降低碳排放强度等绿色发展理念做了重要指示。而温拌沥青混合料在减少环境污染的同时又能降低对能源的消耗,极大改善了沥青路面的施工环境,符合绿色建筑的发展理念,在我国已经取得了广泛的应用,而在季冻多雨区服役的温拌沥青路面,在雨水及冻融循环作用下因自身材料特性易引发早期损坏,严重限制了温拌沥青路面的应用。因此,研究季冻多雨区温拌沥青混合料耐久性能具有重要意
近年来,在国民经济架构转型优化和城镇化进程持续性深入的背景之下,我国建筑行业取得了前所未有的飞速发展。其中,大跨度钢结构建筑更是以跨度大、质量轻、结构类型多样、施工高效快捷等特点使得其在钢结构建筑领域发展尤为迅速。但大跨度钢结构建设项目的施工工序复杂,并存在着机械设备交叉作业、高空安装及吊装作业较多、现场施工周期较长、施工过程繁琐复杂、工程施工经验不足等不确定性因素,使得大跨度钢结构建筑的工程施工
红层广泛分布于兰州的各个区域,因此在兰州进行公路修筑时,往往需要解决因红层泥岩填料不良工程性质导致的工程病害等问题。综合经济、环保、工期等因素,利用工业废渣粉煤灰对红层泥岩填料进行改良是一种比较合理的手段,不仅可以对红层泥岩填料的工程性质进行改善,而且可以达到节省开支、工业废渣的二次利用、保护环境等目的。然而现有的研究对于粉煤灰改良红层泥岩填料的方法并不成熟,并且对于粉煤灰的改良机理及养护龄期对改
随着社会在材料方面的不断更新,钢管混凝土得到了进一步的发展。活性粉末混凝土（RPC）由于材料组分的良好致密性与活性,其内部缺陷大大减少,从而获得超高的强度、韧性以及耐久性。相较于普通碳素钢管,不锈钢管具有更高的强度、延性、耐久性以及抗冲击性。因此将这两种高性能材料组合成不锈钢管RPC结构,可进一步提升钢管混凝土结构的整体性能。为指导不锈钢管RPC中长柱作为承压结构在实际工程的应用,本文采用试验、数
通过对西北铁路包兰线、兰新线等干旱地区桥梁混凝土强度测试,发现干旱地区桥梁混凝土强度受干燥气候环境影响,与现行规范的换算强度存在较大误差。因此针对旱区环境作用下桥梁混凝土在强度检测以及评定中存在的问题,制作了一批同条件混凝土试块,在室内进行了无损检测以及抗压强度试验。在超声回弹法的基础上,提出了一种应力波回弹综合法来评估干旱地区桥梁的强度,提高了强度测试的精度和效率。本文的主要研究内容如下:（1）
酶作为一种高效专一的生物催化剂已被广泛应用于催化、传感、精细化工和医药等领域。但游离酶的稳定性低,在实际操作中易受极端环境因素影响而发生变性失活,且游离酶难以被回收再利用,从而在一定程度上限制了其应用潜力。酶的固定化是提高游离酶操作稳定性和实现其重复使用的有效手段。而作为固定化酶重要组成部分的载体材料,其结构和性能对固定化酶的活性和后续应用至关重要,因此,发展新型高效的酶固定化载体材料以及固定化方
豆科甘草属植物光果甘草Glycyrrhiza glabra L.是中药甘草的主要来源之一,主要分布在甘肃、青海、新疆北部等省区。光果甘草主要含有三萜皂苷、黄酮、多糖和香豆素等化学成分,这些化合物具有镇咳、抗病毒、抗溃疡、抗炎、解痉、护肝、抗氧化、增强记忆、抗癌等药理作用。甘草中含有的异戊烯基黄酮和香豆素类化合物被认为具有良好的生物活性,引起了国内外学者的广泛关注。本课题对光果甘草的化学成分进行了研
随着我国铁路建设的不断推进,既有线的改造扩建和临近既有线进行新线建设的项目逐渐增多,为了节约建设成本,在新建或改扩建过程中会保留部分既有线支挡结构。因此,既有支档结构在新增荷载作用下的服役性能评估将会成为此类工程建设中一个必须要解决的问题。本文以新建中兰客专引入兰州枢纽配套工程新建三四线路基帮宽项目为背景,根据现场实际工况,开展室内模型试验,研究了新增荷载作用下既有悬臂式挡土墙受力变形规律,并利用