【摘 要】
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据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计的2020年全球最新癌症负担数据显示,全球乳腺癌新发病率取代肺癌,成为全球第一大癌。在不同的乳腺癌亚型中,三阴性乳腺癌最具侵袭性和转移性,且由于其特殊的分子表型,是最难以治疗的一种亚型。电刺激疗法是一种极具前景的治疗方式,能够克服化疗产生的化学耐药性问题,在癌症治疗领域取得了一定的成就,但电刺激疗法中的侵入式电极往往也存在术后感染的风险。因此,迫切寻求
【基金项目】
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国家重点研发项目（2021YFC2400402、2021YFC2400405）； 国家自然科学基金（51932002、52072127、51903087、52003085、21975079）； 广州市科技项目（202002030308、202102020771）；
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据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计的2020年全球最新癌症负担数据显示,全球乳腺癌新发病率取代肺癌,成为全球第一大癌。在不同的乳腺癌亚型中,三阴性乳腺癌最具侵袭性和转移性,且由于其特殊的分子表型,是最难以治疗的一种亚型。电刺激疗法是一种极具前景的治疗方式,能够克服化疗产生的化学耐药性问题,在癌症治疗领域取得了一定的成就,但电刺激疗法中的侵入式电极往往也存在术后感染的风险。因此,迫切寻求一种新的非侵入式的癌症治疗手段。基于肿瘤治疗场等电刺激疗法的启发,我们利用压电材料的特性（机械刺激转化为电刺激）构建超声响应的无线电刺激疗法实现癌症治疗的目的。本文选用了三种不同的钛酸钡纳米颗粒,具体为立方相钛酸钡纳米颗粒（BTO）、未极化四方相钛酸钡纳米颗粒（U-BTO）和极化四方相钛酸钡纳米颗粒（P-BTO）。三种不同的钛酸钡纳米颗粒可以响应超声刺激（US）产生不同强度的电刺激。本文主要探究了该电刺激对不同癌细胞的敏感性以及抑制三阴性乳腺癌细胞增殖、迁移的机制,更进一步地验证了无线电刺激疗法在体内的抗肿瘤效果,得出的具体结论如下:（1）三种钛酸钡纳米颗粒呈典型的ABO3的钙钛矿结构,BTO以立方相为主导,U-BTO和P-BTO以四方相为主导,且高压正极化不会影响P-BTO的表面形貌、成分元素及化学结构。三种不同的钛酸钡纳米颗粒（BTO、U-BTO、P-BTO）均呈现立方体结构,平均直径为100±47 nm,在超声刺激下具有不同的表面电势,COMSOL模拟结果分别为0 m V,425 m V和886 m V。钛酸钡介导的电刺激疗法体外毒性结果表明,相对于其他癌细胞,对乳腺癌细胞产生的毒性最大。（2）体外研究表明,钛酸钡纳米颗粒被癌细胞内化后,在超声刺激下,U-BTO和P-BTO产生活性氧并消耗谷胱甘肽。细胞周期、细胞凋亡和PCR结果进一步揭示了体外抗肿瘤机制,钛酸钡介导的电刺激通过产生过量的活性氧,损伤DNA,诱导抑癌基因P53激活。一方面促进P21基因表达,与细胞周期激酶形成复合物,阻滞细胞G0/G1期,另一方面激活线粒体依赖的细胞凋亡途径。其中P-BTO在超声激活下具有最优异的抗肿瘤效果,其规律为BTO+US＜U-BTO+US＜P-BTO+US,抗肿瘤效果随着电刺激强度的增高而增强。（3）细胞迁移相关实验结果表明,钛酸钡介导的电刺激通过扰乱细胞骨架,下调FAK和β1-Intergin基因表达来阻止细胞粘附,通过显著上调OGN来抑制细胞迁移,其中P-BTO+US抑制迁移的效果最佳。（4）体内抗肿瘤结果显示P-BTO+US组的抗癌活性最优异,抑瘤率为68%。体内抗肿瘤效果随着电刺激强度的增高而增强,其规律为BTO+US＜U-BTO+US＜P-BTO+US。重要器官的组织切片结果显示,该疗法具备体内生物相容性,并且从肺组织切片分析得出,该疗法在一定程度上能够抑制肺转移。
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