阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以记忆减退、认知障碍以及人格改变等为临床特征的进行性痴呆，以大脑皮层和海马区域出现老年斑（senile plaques，SP）、神经元纤维缠结（Neurofibrillary tangle，NFT）和营养不良性轴突的改变为病理特征的老年神经变性。SP由β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）在细胞外沉积造成，NFT主要成分是过度磷酸化的微管相关蛋白tau。Aβ沉积和tau蛋白异常磷酸化是导致AD神经元丧失及产生痴呆症状的重要因素。但是这些病理变化常常在患者死亡后尸体解剖才得以证实，而在患者的青年时期或发病早期神经系统的病变机制尚不清楚，也使得AD患者难以进行早期治疗和疗效欠佳。　　 阿尔茨海默病的患病率随年龄增长而上升，且有明显的遗传倾向。资料显示，大约30％的阿尔茨海默病患者有家族遗传性（称为家族性阿尔茨海默病，FAD），提示AD的发病是一个漫长的渐变过程。但在这个过程中，神经细胞的生长发育特点和病理改变十分不清，尤其是那些携带有致病基因的神经干细胞（Neural stem cells，NSCs）、神经细胞的发育和生长的生物学特性尚待研究。　　 利用人脑NSCs或神经细胞来研究不同发育时期AD的病理特征和治疗方案不仅取材困难，而且受着伦理道德的限制。复制AD的转基因动物模型，可以很好地克服这些问题。目前国际公认APP转基因小鼠是最佳AD动物模型。APP转基因小鼠是根据分子遗传学和胚胎学理论和技术，利用显微注射的方法将 APP基因片段整合入小鼠的基因组中，使得小鼠脑内表达人淀粉样前蛋白（amyloidprecursor protein，APP）基因，通过APP蛋白在大脑中过量表达，导致AB产生增加，产生老年斑，从而造成小鼠老年性痴呆转基因模型。该模型为研究APP代谢、AD的发生和发展及药物对发病进程的干预提供了良好的研究基础。　　 抑制Aβ沉积和tau蛋白异常磷酸化是治疗AD最根本的措施之一。目前AD的传统治疗措施主要采用作用于胆碱能系统的药物、雌激素、神经营养因子、非甾体抗炎药、抗氧化剂、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂、抗Aβ药物、改善脑代谢的药物等，但对AD均无满意的效果。我们推测这可能至少有两方面的原因：一是AD的发病机制尚需进一步的探讨，二是需要探索新的治疗药物和治疗时机。虽然已有报道表明，乙酰胆碱等神经递质的变化在AD的发病过程中起重要作用、但是中枢众多的递质改变尚不清楚，尤其是氨基酸类中枢递质和组胺递质在AD中的变化无人研究。因此，本研究首先采用 APP转基因小鼠作为研究对象，通过在体内外的研究探索APP转基因小鼠在发育过程中，神经细胞的生长发育特征和中枢氨基酸类神经递质、组胺的动态变化，进一步揭示AD的发病机制。　　 中药具有多途径、多靶点、多层次的整合效应，结合现代药理学的优势可能为治疗AD找到的有效药物。人参皂苷Rb1是人参和西洋参的主要成分之一，具有广泛的生理活性和药用价值，具有促智、抗氧化、提高免疫力和增强记忆力等作用，尤其是在改善学习记忆能力和保护神经方面有很好的作用。本实验室前期的体外实验中证实人参皂苷Rb1可以改善Aβ25-35导致的 Tau蛋白过磷酸化，也有一些研究报道了人参皂苷Rb1对Aβ生成、代谢的影响，但所采用的AD模型大多为铝制剂、半乳糖、Aβ等诱导，不仅不能较好地模拟体内病理改变，而且还缺乏系统研究，尤其是对氨基酸类中枢递质和组胺递质的影响未见报道。因此，本研究在APP转基因小鼠体内实验中，探索了Rb1对AD动物行为学、病理学和神经递质表达的综合治疗作用，以期为AD的治疗寻求一条有效的途径。　　 第一部分 APP转基因小鼠神经干细胞的体外培养及其生物学特性研究。　　 第二部分人参皂苷Rb1对体外培养APP转基因小鼠神经干细胞的影响及机制研究。　　 第三部分 APP转基因小鼠发病过程中脑内神经递质和组织病理学特征的研究。　　 第四部分人参皂苷Rb1对APP转基因小鼠的治疗作用和机制研究。　　 结论:　　 1.APP高表达不影响体外培养的NSCs的生长速度和细胞形态，但可引起NSCs诱导分化后的总Tau的表达量增高，细胞凋亡率增高，APP+新生鼠神经干细胞可作为AD发病机制和抗AD药物筛选研究的理想细胞模型。　　 2.人参皂苷Rb1降低体外培养的APP+鼠NSCs分化细胞的Tau蛋白396和262位点的磷酸化水平，人参皂苷Rb1可上调GSK-38的表达和下调PP2A的表达而影响Tau蛋白磷酸化水平。　　 3.APP+鼠的中枢神经递质含量和酶表达量与APP-鼠存在明显差异，表现在：APP+鼠中枢组胺含量和HNMT表达量明显升高；APP+鼠AchE活性明显低于APP-鼠，不同月龄APP+鼠AchE活性不同（6和12月龄较低，9月龄较高）；氨基酸类递质谷氨酸（Glu），γ-氨基丁酸（GABA），牛磺酸含量无明显变化，APP+鼠甘氨酸（Gly）含量明显高于APP-鼠。　　 4.人参皂苷Rb1可改善APP模型小鼠的学习记忆能力；降低APP+组脑内APP、AB1-24含量和淀粉样沉淀；降低海马总Tau蛋白和Tau[pS396]、Tau[pS262]的表达；降低AchE活性：降低海马内Gly的含量。