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背景及目的:心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是当今人类发病死亡的首位病因和全球重大的公共卫生问题。研究表明宫内慢性缺氧与成年期心血管疾病发病相关。近年来,通过表观遗传学机制解释宫内环境如何影响胎儿发育受到关注。Ephrin-A4作为Eph家族蛋白的一员,在脑部血管生成及眼部血管新生中起重要作用。但是迄今为止,对于Ephrin-A4在心脏、大血管发育过程及心血管疾病发生发展过中程的作用仍知之甚少。本文研究宫内慢性缺氧对子代新生小鼠心脏组织基因启动子区DNA甲基化的影响及宫内慢性缺氧对子代雄性小鼠心脏组织Ephrin-A4基因表达的影响,探讨宫内慢性缺氧致心血管疾病的可能机理。方法:交配得孕鼠20只,分为对照组和宫内慢性缺氧组(ICH组)各10只,建立宫内慢性缺氧模型。分别于子代小鼠出生后第1天、3月、6月每窝随机各取1只,留取心脏标本(3月、6月留取雄性子代小鼠标本)。用MeDIP-chip分析对照组和ICH组1天龄子代小鼠心脏组织基因启动子区DNA甲基化差异。用Real-Time RT-PCR检测3月龄、6月龄子代雄性小鼠心脏组织Ephrin-A4 mRNA表达水平。用Western blotting、免疫组化检测3月龄、6月龄子代雄性小鼠心脏组织Ephrin-A4蛋白表达水平。用MeDIP-qPCR检测3月龄、6月龄子代雄性小鼠心脏组织Ephrin-A4基因启动子区DNA甲基化情况。结果:1.发现对照组与ICH组间(1天龄)甲基化水平有差异的基因启动子共1418个。与对照组相比,ICH组子代小鼠心脏组织基因启动子区整体呈高甲基化状态。2.3月龄子代雄性小鼠间,与对照组相比,ICH组心脏组织Ephrin-A4 mRNA表达水平明显上调(P<0.05);6月龄子代雄性小鼠间,与对照组相比,ICH组心脏组织Ephrin-A4 mRNA表达水平下调(P<0.05)。3.3月龄子代雄性小鼠间,与对照组相比,ICH组心脏组织Ephrin-A4蛋白表达水平升高(P<0.05);6月龄雄性子代小鼠间,与对照组相比,ICH组心脏组织Ephrin-A4蛋白表达水平降低(用Western blotting检测P>0.05;用免疫组化检测P<0.05)。4.3月龄子代雄性小鼠间,与对照组相比,ICH组心脏组织Ephrin-A4基因启动子区DNA甲基化水平明显降低(P<0.05);6月龄雄性子代小鼠间,对照组与ICH组心脏组织Ephrin-A4基因启动子区DNA甲基化水平无明显差异(P>0.05)。结论:1.宫内慢性缺氧可致子代新生小鼠(1天龄)心脏组织基因启动子区DNA甲基化状态异常;2.宫内慢性缺氧可致子代雄性小鼠心脏组织Ephrin-A4基因表达异常,DNA甲基化可能在其表达调控中起重要作用。