吗啡是阿片类镇痛药物,长期使用可导致成瘾,复吸率较高。吗啡最早是从罂粟中纯化出的生物碱,也是海洛因主要的活性成分之一。大量罂粟的种植、罂粟碱的提取物都会造成水土流失及环境污染,破坏了动物及人类的生存环境。环境污染物及其环境中的代谢物危害人体健康,对人群健康与生态系统也起到破坏作用。吗啡成瘾复吸的影响因素有很多,主要包括药物本身、用药环境以及其他药物相关线索。戒断一段时间后,机体再次暴露于药物相关的环境线索,会诱发复吸。因此,弄清药物复吸的作用机制对于吗啡成瘾的治疗至关重要。吗啡成瘾与中脑腹侧被盖区（Ventral tegmental area,VTA）、伏隔核（Nucleus accumbens,NAc）、前额叶皮质（Prefrontal cortex,PFC）和海马（Hippocampus,Hip）区的多巴胺能和谷氨酸能神经系统有关。多巴胺能系统及谷氨酸能系统与奖赏效应及戒断后的复吸有关。硫氧还蛋白-1（Thioredoxi-1,Trx-1）是一种氧化还原调节蛋白,除了具有维持机体氧化和还原内稳态平衡功能之外,还具有调控转录因子、抗凋亡和保护神经元等作用。课题组前期研究发现:Trx-1高表达转基因小鼠抵抗吗啡、甲基苯丙胺所致条件性位置偏爱（conditioned place preference,CPP）的形成。替普瑞酮（Geranylgeranylacetone,GGA）可以诱导Trx-1和热休克蛋白70（Heat shock protein 70,Hsp70）的表达,抵抗吗啡的奖赏效应。然而,GGA抵抗吗啡-CPP表达是否与Trx-1有关,以及GGA对吗啡-CPP恢复点燃是否具有调节作用还不清楚。本文研究目的是:借助Trx-1特异性抑制剂PX-12,探究Trx-1诱导物抵抗吗啡-CPP表达作用与Trx-1相关,以及Trx-1诱导物抵抗吗啡成瘾的作用及分子机制。本文主要研究结果如下:（1）Trx-1诱导物三七皂苷（Panax Notoginseng Saponins,PNS）和纳曲酮（naltrexone,NTX）单独给药抑制吗啡诱导的小鼠CPP的形成,二者联合用药反而没有抵抗吗啡诱导的CPP的形成。Western blot实验结果显示:PNS可以诱导VTA区、NAc区和PFC区Trx-1的表达。吗啡可以诱导VTA区、NAc区和PFC区Trx-1,酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase,TH）,多巴胺受体1（Dopamine receptor 1,D1R）,ΔFosB,细胞周期依赖性蛋白激酶5（Cyclin-dependent kinase5,CDK5）的表达升高,而NTX和PNS单独给药,可以抑制吗啡所致Trx-1,TH,D1R,ΔFosB,CDK5的表达升高。有趣的是,NTX和PNS联合用药反而逆转了NTX或PNS对吗啡诱导Trx-1,TH,D1R,ΔFosB,CDK5的表达升高的抑制作用。这些结果表明:NTX和PNS是通过调控Trx-1,TH,D1R,ΔFosB,CDK5的表达抵抗吗啡-CPP的形成。（2）Trx-1诱导物GGA通过诱导Trx-1诱导物抵抗吗啡-CPP的形成。GGA预处理可以显著性抵抗吗啡诱导小鼠CPP的形成,而PX-12给药可以抑制GGA对小鼠吗啡-CPP的抵抗作用。Western blot实验结果显示:GGA和吗啡可以诱导VTA区和NAc区Trx-1的表达,经GGA处理后吗啡没有诱导Trx-1的表达进一步增加,而PX-12给药可以抑制GGA对吗啡诱导的Trx-1的调节作用。同时,GGA给药可以抑制VTA区和NAc区吗啡诱导的TH,D1R,ΔFosB,CDK5的表达量升高和多巴胺与cAMP调节的磷蛋白32（dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein Mr 32 kDa,DARPP-32）,cAMP应答元件结合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein,CREB）的活性增强;PX-12可以抑制GGA对吗啡所致TH,D1R,p-DARPP-32,p-CREB,ΔFosB,CDK5升高的阻断作用。这些结果表明:GGA是通过诱导Trx-1的表达和调节D1R/DARPP-32/CREB通路来抵抗吗啡-CPP的形成。（3）Trx-1诱导物GGA抵抗吗啡诱导的CPP恢复点燃。吗啡-CPP消退后给予GGA处理,可以抵抗低剂量吗啡诱导的CPP恢复点燃,而PX-12给药抑制了GGA对吗啡诱导CPP恢复点燃的抵抗作用。Western blot实验结果显示:吗啡-CPP恢复点燃后,GGA可以诱导NAc区和Hip区Trx-1的表达,吗啡诱导NAc区和Hip区Trx-1和N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基（N-methyl-D-asparate receptor 2B subunit,GluN2b）的表达,Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II,CaMKII）,细胞外信号调节激酶（extracellular signaling regulated kinases,ERK）,CREB的活性增加,然而这些增加都会被GGA预处理所抑制。PX-12给药可以抑制GGA处理后Trx-1的表达。这些结果表明:GGA是通过诱导Trx-1的表达和调控GluN2b/CaMKII/ERK/CREB通路来抵抗吗啡-CPP的恢复点燃。GGA或PNS可以通过诱导Trx-1的表达,对吗啡诱导CPP的表达和CPP的恢复点燃起调节作用。PNS和NTX联合给药反而抵消了PNS的抵抗吗啡-CPP的形成作用。Trx-1诱导物通过诱导Trx-1调节多巴胺能神经系统抵抗吗啡的奖赏效应,Trx-1诱导物通过诱导Trx-1调节谷氨酸能神经系统抵抗吗啡-CPP恢复点燃。因此,Trx-1诱导物在抵抗吗啡成瘾中起重要作用,Trx-1诱导物是治疗吗啡成瘾的重要的候选药物。本研究对于吗啡成瘾的治疗具有重要的理论和现实意义。