磷酸酶Shp2调控树突状细胞迁移在肺部损伤中的作用机制研究

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环境变应原激发树突状细胞(Dendritic cells,DCs)迁移是过敏性哮喘的关键环节。哮喘是常见的慢性气道炎症疾病,气道高反应性、气道重塑、可逆性气流受限均是哮喘的重要病理生理特征。临床表现为反复发作的喘息、胸闷、咳嗽等症状。据世界卫生组织最新统计,全世界约有3亿人患有哮喘,并且哮喘的发病率及病死率均呈明显上升趋势,给家庭和社会带来严重负担。目前缺乏治愈哮喘的有效手段,因此探究哮喘的发病机制及其调控过程对于哮喘的精准治疗具有重要作用。DC是目前已知功能最强的抗原递呈细胞,DC迁移到淋巴结对于起始及维持适应性免疫至关重要。大量研究显示DC在过敏性哮喘的起始过程中发挥着核心作用,它是目前已知唯一能够激活初始T细胞分化的抗原递呈细胞,因此研究其调控哮喘发生的具体分子机制对哮喘的诊断与治疗具有重要意义。DC迁移受到时间及空间的精确调控,Rho-GTPases是调控细胞运动的关键分子,可在GTP活化形式与GDP失活形式之间转换。Rho-GTPases活化受到鸟苷酸交换因子GEFs与GTPs酶激活蛋白GAP的调控。GEF可以调控小G蛋白从GDP结合的非活化形式转变为GTP结合的活化形式。DC的迁移受到精细而复杂的细胞信号调控,解析DC迁移的关键信号调控分子将有助于理解过敏性哮喘的发病机制与病理进程。由蛋白激酶与磷酸酶介导的可逆磷酸化是细胞信号传递中最广泛、最普遍的调控方式。Shp2是非受体型酪氨酸磷酸酶家族的一员,包含2个SH2结构域和一个PTP酶活结构域。正常生理条件下Shp2蛋白N端SH2与PTP结构域结合,Shp2处于自抑制状态。在外源趋化因子、生长因子等刺激下Shp2 N端SH2与PTP结构域分离,暴露出PTP结构域并发挥其作为磷酸酶去磷酸化下游底物的功能。此前有文章报道在过敏性哮喘中Shp2可以调控嗜酸性粒细胞在肺部浸润时的数量,我们实验室此前研究发现Shp2可参与肺部炎症调控及肺上皮损伤,然而Shp2如何参与DC调控以及DC介导的过敏性炎症中的作用还未阐释。在本研究中,我们证明了Shp2缺失在体内体外都抑制了DC的迁移,并且Shp2的缺失显著抑制了屋尘螨(HDM)诱发的哮喘的发展。进一步研究表明,DC中Shp2的缺失增加了p115RhoGEF的磷酸化水平,增强了Rho-GTP的活性。Rho-GTP活性的增加促进了肌球蛋白轻链(MLC)、cofilin和Pyk2的磷酸化,从而导致DC迁移受损。此外,敲除小鼠Shp2不会影响趋化因子受体7型(CCR7)的表达。阻断Shp2对DC抗原的摄取、成熟和呈递没有直接影响。综上所述,我们定义了Shp2通过介导p115RhoGEF/Rho信号来调节DC迁移的新作用,我们的发现对过敏性炎症一种新的调控机制,对该疾病的治疗具有重要意义。
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