世界卫生组织(WHO)将肥胖定义为体质指数(body mass index, BMI)大于30kg/m2,而病态肥胖则其大于40kg/m2,或大于35kg/m2同时合并高血压、糖尿病等肥胖相关的病症。研究表明肥胖对新陈代谢、心血管与肺功能的不良影响,增加麻醉风险。肥胖相关的病理生理功能与人体质量构成比的变化,可改变多数药物药代与药效动力学特性；肥胖患者脂肪和瘦体重(lean body weight,LBW)均增加,瘦体重增加量占总肥胖体重的20%～40%,显著影响麻醉药物的表观分布容积。肥胖患者心输出量、总血容量及区域血流的改变影响麻醉药物的血浆峰浓度、消除半衰期,增加麻醉药物的副作用,缩窄其治疗窗。相关研究者虽认识到肥胖患者对药物药代和药动学特性影响,但肥胖个体在药物临床研究中常被剔除掉,药品说明书上的剂量以实际体重(real body weight,RBW)计算用量,因而当用于肥胖患者则导致药物过量。药物在靶细胞的浓度决定了该药物的药理作用效能,其效能与药物的血药浓度成正比,而血药浓度与药物剂量密切相关,非去极化肌肉松弛药也不例外。相对于正常体重患者,肥胖患者总体重增加,瘦体重和脂肪体重亦随之增加,但不成比例,脂肪体重增加的幅度较瘦体重大,因此瘦体重/总体重比值却减小,而瘦体重与心输出量呈显著正相关。心输出量是药物早期分布的重要决定因素,另外药物清除率亦与瘦体重成比例增加。这表明实际体重与心输出量的相关性没有瘦体重与人体心输出量的相关性价值高,提示肌松药的时效受这两种相关性的影响。目前肌松药的应用剂量及ED95主要按实际体重计算,而肥胖患者若按实际体重及现有的ED95使用肌松药,起效时间快于正常体重患者,肌松作用增强,时效延长,分析其原因可能与肥胖导致表观分布容积减少,按实际体重给药剂量偏大有关。因此为减少肥胖患者使用肌松药按传统实际体重及ED95给药存在的个体差异,有必要研究按瘦体重给予肌松药的临床可行性。计算瘦体重的公式很多,James公式能准确测量正常体重人群的瘦体重,而对于肥胖者,该公式不能准确反映其瘦体重的真实值。Janmahasatian公式计算的无脂肪体重(free fat mass,FFM):能较精确测量肥胖者的瘦体重。本研究采取单次剂量法分别按实际体重和无脂肪体重给药测定维库溴铵量效关系,确定其ED95值,并分别按无脂肪体重和实际体重给药比较肥胖患者药效学的差异,为肥胖患者更合理应用维库溴铵提供用药参考。第一部分维库溴铵分别按实际体重和无脂肪体重给药的量效关系目的采用单次剂量法分别建立维库溴铵按实际体重和无脂肪体重给药的剂量-效应曲线,确定维库溴铵按实际体重和无脂肪体重给药的量效关系及ED95值,为肥胖患者维库溴铵用药提供实际体重和无脂肪体重给药的ED95值。方法将160例择期全身麻醉手术患者,ASA Ⅰ～Ⅱ,年龄18～65岁,体质指数(body mass index,BMI)18～24.9间,按随机数字表法随机分成实际体重组(RBW组,80例)和无脂肪体重组(FFM组,80例)两组,每组分成4个剂量亚组,每个剂量组20例(男女各10例),分别采用单次剂量法测定两种不同体重维库溴铵ED95剂量。患者入手术室后经肘静脉穿刺置管开放静脉通路,所有患者均未给予麻醉前用药,入室后GE Solar8000i多功能麻醉监护仪(美国通用公司)监测上臂收缩压(SBP)、平均动脉压(MAP)和舒张压(DBP)、心率(HR)、心电图(ECG)、脉搏氧饱和度(Sp02)、鼻咽温(T)、呼气末二氧化碳分压(PETCO2)和Narcotrend脑电意识监测。麻醉诱导前静脉滴注琥珀酰明胶(长源雪安)10ml/kg,补充禁食禁水所丢失的液体量。麻醉诱导采用静脉靶控注射丙泊酚血药浓度3～4μg/ml、瑞芬太尼效应室浓度3-6ng/ml,同时行Narcotrend意识深度监测,待意识深度指数达45～60时,RBW组按实际体重计算维库溴铵给药剂量,四个剂量亚组分别注射维库溴铵10μg/kg、20μ g/kg、30μg/kg、40μg/kg; FFM组按无脂肪体重计算维库溴铵给药剂量,四个剂量亚组分别注射维库溴铵20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kgo给药后使用加速度肌松监测仪(TOF-Watch■SX)行TOF监测拇内收肌肉阻滞(NMB)程度,电脑软件监测T1最大抑制值,将其进行概率单位转换,单次剂量常用对数转换,采用回归分析曲线估计法分别建立维库溴铵剂量-反应曲线及求出各自ED95,记录其起效时间。用SPSS13.0统计软件分析,计量资料以均数±标准差表示(x±s),组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD法,性别比采用X2检验,经方差齐性检验,方差不齐(P<0.05),采用近似的Welch分析方法。P<0.05为差异有统计学意义。将维库溴铵首次剂量进行常用对数转换,T1抑制百分率行概率单位转换。以X为常用对数剂量,Y为T1抑制的概率单位,用回归分析曲线估计法建立维库溴铵剂量反应回归方程,分别计算实际体重和无脂肪体重ED95值。结果8个亚组患者性别、年龄、无脂肪体重差异均无统计学意义(P>0.05),经方差齐性检验,身高、RBW和BMI方差不齐(P<0.05),采用近似的Welch分析无统计学意义(P>0.05)；在8个剂量亚组间,维库溴铵的起效时间差异无统计学意义(P>0.05),为251±30S; RBW组和FFM组患者T1最大抑制的百分率差异有统计学意义(P<0.01)均随剂量的增加而增大。RBW组维库溴铵的剂量反应回归方程为：y=-1.613+5.060x,由回归方程计算ED95=42.86μg/kg; FFM组维库溴铵的剂量反应回归方程为：Y=-7.002+8.009X,由回归方程计算ED95=50.58μg/kg。结论采用单次剂量法按实际体重给药测得维库溴铵的ED95为42.86u g/kg,按无脂肪体重给药测得维库溴铵的ED95为50.58μg/kg;在1倍ED95以内增加维库溴铵用量并不能加速起效时间。第二部分肥胖患者维库溴铵按无脂肪体重与实际体重给药药效学对比研究目的比较肥胖患者维库溴铵按实际体重与无脂肪体重给药临床药效及个体差异。方法选取气管内全身麻醉择期手术患者40例,ASAⅠ-Ⅱ级,年龄18～60岁间,根据患者BMI的不同分为肥胖组(O组,30≤BMI≤35,20例)和对照组(N组,18-BMI-24.9,20例),根据给药方式的不同按随机数字表法将O组患者分为OR组(按实际体重ED95给药)和OF组(按无脂肪体重ED95给药)两个亚组,每亚组10例；将N组分为NR组(按实际体重ED95给药)和NF组(按无脂肪体重ED95给药)两个亚组,每亚组10例,作为对照组。患者入手术室后经肘静脉穿刺置管开放静脉通路,所有患者监测和液体治疗同第一部分。对肥胖患者需准备好困难气管处理设备,包括：纤支镜、可视喉镜、困难喉镜、喉罩(各号)、口咽通气道、鼻咽通气道、光棒以及气管切开包(环甲膜穿刺套件)等。麻醉诱导采用静脉靶控输注丙泊酚(肥胖患者体重按FFM计算)血药浓度3～4μg/ml、瑞芬太尼(肥胖患者体重按FFM计算)效应室浓度3～6ng/ml,同时行Narcotrend意识深度监测,待意识深度指数达45～60时,肥胖组OR亚组和对照组NR亚组维库溴铵按实际体重0.13mg/kg(3倍实际体重ED95)给药,而肥胖组OF组和对照组NF组则按无脂肪体重0.15mg/kg(3倍无脂肪体重ED95)给药。由熟练操作的高年资主治医师负责气管插管并保持盲态,并采用Coopers评分法,记录气管插管条件。术中保持NTI值在45～60,维持血压、心率在基础值±20%,手术室温度保持在22～25℃C,采取暖风机保温措施维持患者体温36～36.9℃、监测部位(大鱼际表面)皮肤温度32～34℃。术中观察患者有无皮疹、低血压、气道峰压升高等不良反应。以加速度肌松监测仪(TOF-Watch■SX)行TOF监测拇内收肌肉阻滞(NMB)程度,监测方法和参数调整同第一部分。记录气管插管条件、起效时间(给药毕到T1降至最低值并连续重复3次不变)、T1最大抑制程度、临床作用时间(T1从给药毕到恢复至25%)、恢复指数(T1从25%恢复至75%)、药理作用时间(T1从给药毕到恢复至90%)和肌松用药量。采用SPSS13.0统计学软件进行分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,年龄,体重,身高,BMI和FFM采用单因素方差分析(One-way ANOVA),多重比较采用LSD法,方差不齐采用Welch法和Dunnett’ sT3法,肌松药用量,起效时间,临床作用时间,药理作用时间,恢复指数采用两因素析因设计方差分析,单独效应分析时,组间比较采用独立样本t检验。性别,插管条件采用多个样本的非参数检验。结果1.两组年龄、性别、身高、插管条件之间均无统计学差异(P>0.05),两组体重、BMI和FFM之间均有统计学差异(P<0.05),肥胖组体重、BMI和FFM均高于对照组。2.各组肌松药用量经析因方差分析,结果显示体重因素和给药方式因素的主效应均无统计学意义(P均>0.05),体重因素与给药方式因素的交互效应有统计学意义(P<0.05),单独效应分析时,固定正常体重时,给药方式两水平之间有统计学差异(P<0.05),固定肥胖体重时,给药方式两水平之间有统计学差异(P<0.05)。固定给药方式时,正常体重与肥胖体重的肌松用量均有统计学差异(P均<0.05)。3.各组起效时间经析因方差分析,结果显示体重因素和给药方式因素的主效应,交互效应均无统计学意义(P均>0.05),单独效应分析时,固定正常体重时,给药方式两水平之间无统计学差异(P>0.05),固定肥胖体重时,给药方式两水平之间有统计学差异(P<0.05)。固定给药方式时,正常体重与肥胖体重的起效时间均无统计学差异(P均>0.05)。4.各组临床时间经析因方差分析,结果显示体重因素和给药方式因素的主效应均无统计学意义(P均>0.05),两因素之间交互效应有统计学差异(P<0.05),单独效应分析时,固定正常体重时,给药方式两水平之间无统计学差异(P>0.05),固定肥胖体重时,给药方式两水平之间有统计学差异(P<0.05)。固定实际体重给药时,正常体重与肥胖体重的临床时间有统计学差异(P<0.05),固定无脂肪体重给药时,正常体重与肥胖体重的临床时间无统计学差异(P>0.05)。5.各组药理作用经析因方差分析,结果显示体重因素和给药方式因素的主效应均无统计学意义(P均>0.05),两因素之间交互效应有统计学差异(P<0.05),单独效应分析时,固定正常体重时,给药方式两水平之间无统计学差异(P>0.05),固定肥胖体重时,给药方式两水平之间有统计学差异(P<0.05)。固定实际体重给药时,正常体重与肥胖体重的药理时间有统计学差异(P<0.05),固定无脂肪体重给药时,正常体重与肥胖体重的临床时间无统计学差异(P>0.05)。6.各组恢复指数经析因方差分析,结果显示体重因素和给药方式因素的主效应,交互效应均无统计学意义(P均>0.05),固定正常体重时,给药方式两水平之间无统计学差异(P>0.05),固定肥胖体重时,给药方式两水平之间有统计学差异(P<0.05)。固定实际体重给药时,正常体重与肥胖体重的药理时间有统计学差异(P<0.05),固定无脂肪体重给药时,正常体重与肥胖体重的临床时间无统计学差异(P>0.05)。结论肥胖患者维库溴铵按无脂肪体重给药可获得与体重正常者按实际体重给药相似的肌松效应(包括临床作用时间、药理作用时间和恢复指数,但起效时间稍延长,并可减少肥胖患者阻滞时效的个体差异,同时减少肌松药用药量。在无肌松监测情况下,按无脂肪体重给药可更好的评估其肌松效应,更合理应用非去极化肌松药维库溴铵,指导术后拮抗时机,减少术后肌松残余作用的发生率,避免肥胖患者术后呼吸系统并发症的发生。因此,肥胖患者应用维库溴铵按无脂肪体重给药更合理,其肌松时效与正常体重者相似,可减少肥胖个体间药效差异。