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大脑是生物意识的物质基础,大脑中各种神经细胞的互相关联状态一直在复杂的变化之中。在外界不同的刺激下,动物体内会产生一系列生理变化最终导致精神状态的改变,长期的生理或心理压力会增强大脑的神经可塑性,增加抑郁和焦虑的风险。长期的外界压力也会引起外周免疫系统T淋巴细胞功能紊乱,已有研究证实精神系统的变化与免疫系统有关,但免疫系统在精神疾病中的具体病理作用和潜在调节机制尚不完全清楚。在本文中,我们通过一系列动物行为学实验和细胞生化实验发现,处于外界压力下的小鼠表现出显著的焦虑症状,同时外周免疫系统中T淋巴细胞比例升高。在焦虑小鼠体内,CD4~+T细胞的线粒体严重碎裂,线粒体碎裂的CD4~+T细胞通过过继转移可传递焦虑至受体小鼠,但EAE模型和细胞发育活化分析证实“焦虑”能力CD4~+T细胞的免疫活性不受影响。进一步研究发现,CD4~+T细胞的“焦虑”能力也可由于敲除线粒体外膜蛋白MIGA2或者MFN1/2获得,同样可以通过过继转移传递焦虑至受体小鼠。压力诱导焦虑小鼠的CD4~+T细胞碎裂可能由于白三烯B4导致,用anti-CD4抗体去除CD4~+T可使小鼠从焦虑状态恢复,这些结果证明外界压力使CD4~+T细胞线粒体碎裂后对中枢神经系统产生某种影响。为了探索这种病理性CD4~+T细胞具体影响精神系统的机制,我们对小鼠血清和大脑进行分析,从分析结果得知线粒体碎裂CD4~+T细胞的嘌呤代谢紊乱,产生了过多的黄嘌呤进入体液循环,焦虑症患者的外周血内也检测CD4~+T细胞线粒体碎裂和黄嘌呤含量上升的现象。穿过血脑屏障后,黄嘌呤在大脑左侧杏仁核区域通过嘌呤受体激活少突胶质细胞,使少突胶质细胞活化增殖后通过接触交流活化神经元,最终导致小鼠焦虑。我们还证实了线粒体碎裂CD4~+T细胞内过量的黄嘌呤的合成途径为从头合成,以及代谢紊乱的原因与IRF-1的累积并促进数种嘌呤合成关键酶表达有关,抑制嘌呤的合成可使小鼠从焦虑状态恢复。本项研究将精神系统的变化与外周免疫系统相联系,探索了两者在焦虑疾病中的关联机制,CD4~+T细胞在这一过程中发挥了关键性的作用,为免疫疾病和精神系统疾病的治疗提供了新的方向。