论文部分内容阅读
研究背景与目的：大样本临床研究证实溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)与结直肠癌(colorectal cancer, CRC)具有相关性,UC患者是罹患CRC的高风险人群,且CRC是UC患者的主要死因之一。溃疡性结肠炎相关性结直肠癌的发生经历了“炎症-不典型增生-癌症”的病理过程,但从炎症发展到癌症的过程中发生了哪些关键的分子事件,一些经典的信号通路在该过程中扮演怎样的角色,目前知之甚少。本课题利用溃疡性结肠炎相关性的结直肠癌(colitis-associated colorectal cancer, CAC)的动物模型,初步探索“炎症-不典型增生-癌”序列演进过程中NF-κB和STAT3两条信号通路中关键分子极其下游靶分子NF-κB(p65)、p-STAT3、COX-2、Bcl-xL、PCNA蛋白的表达情况及其动态变化规律,为进一步研究溃疡性结肠炎癌变的作用机制奠定基础。方法：采用氧化偶氮甲烷与葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)化学诱导方法建立溃疡性结肠炎相关性结直肠癌小鼠模型,取不同时间点小鼠的结直肠组织后观察其组织的形态、病理变化,通过免疫组化的方法检测不同病理类型组织中以下五种蛋白：NF-κB(p65)、p-STAT3、COX-2、Bcl-xL及PCNA,研究这些蛋白在“炎症-不典型增生-癌”各阶段的结直肠黏膜中的表达情况,进一步对这五种蛋白的表达进行相关性分析,观察NF-κB和STAT3两条信号通路中关键分子动态变化规律。结果：p65和Bcl-xL蛋白在炎症组织、不典型增生组织和癌组织的表达均明显高于正常组织,且在“炎-不典型增生-癌”的演变过程中表达是逐渐升高的,差异有统计学意义；P-STAT3在炎症组织和癌组织中表达与正常组织相比差异有统计学意义；COX-2和PCNA在炎症组织中表达较正常组织有增高趋势,但无统计学意义,在不典型增生组织和癌组织中表达显著高于正常肠黏膜组织,且炎症组织、不典型增生和癌组织中的表达两两比较差异均有统计学意义。相关性分析发现：p65和Bcl-xL、PCNA蛋白的表达呈正相关；P-STAT3和Bcl-xL.COX-2蛋白的表达呈正相关；Bcl-xL和COX-2、PCNA蛋白的表达呈正相关。结论：AOM/DSS诱导的CAC动物模型能够很好的模拟人溃疡性结肠炎癌变过程中“炎-不典型增生-癌”的序列演变过程；在此过程中NF-κB通路及STAT3通路都持续性活化,且两条通路之间存在着相互作用,引起其下游靶基因PCNA、Bcl-xL、COX-2表达上调,从而引起细胞增殖和抑制细胞凋亡,在促进溃疡性结肠炎向癌转变过程中发挥重要作用。