Cathepsin D(CathD)是溶酶体/晚期内吞体(lysosomes/late endosome)的重要水解酶，和其它溶酶体酶不同，CathD缺陷的动物和人表现出严重的神经系统病变，但发病机理尚不清楚。内吞作用和内吞体在突触囊泡循环中起重要作用，kiss-and-run和网格蛋白介导内吞过程被认为是生理条件下突触囊泡循环的主要方式，而内吞体样囊泡如何胞吐产生突触囊泡的过程研究较少。我们用免疫组化方法在小鼠脑内发现CathD除了在溶酶体表达外，还在GABA能突触前末梢存在，而在谷氨酸能神经末梢则不存在。免疫电镜表明CathD选择性地分布在GABA能突触前的内吞体样囊泡内。扫描透射电镜和三维重构技术显示GABA能突触末梢内的囊泡组成在CathD功能缺失后发生异常，包括突触囊泡密度的降低和内吞体样囊泡结构的数量增多和体积变大。活动依赖性突触末梢辣根过氧化物酶（HRP）的内吞实验发现在GABA能突触末梢HRP主要分布在内吞体样结构，内吞后15 min开始出现在突触囊泡内，提示至少部分GABA能突触囊泡产生于内吞体样结构。CathD被抑制后HRP从内吞体样结构向突触囊泡转移的过程受到抑制。HRP在谷氨酸能末梢的摄取主要发生在小突触囊泡，且不受CathD抑制剂的影响。电生理的结果显示CathD功能缺失使GABA能突触传递强度降低，在高频刺激下递质释放耗竭加快，而谷氨酸能突触传递不受影响。CathD功能缺陷小鼠行为学上表现出兴奋性与抑制性突触传递的失衡，包括活动过度和癫痫易感。综合以上结果，定位于GABA能神经元突触前内吞体样囊泡中的CathD参与了GABA能突触囊泡的形成，对于GABA能突触传递和神经环路的平衡具体重要的生理意义，本研究为理解GABA能与谷氨酸能突触在囊泡形成的异质性机制上提供了基础。