HIV-1对靶细胞的侵染是由病毒包膜糖蛋白(Env)介导的。Env上的gp120对CD4受体的结合触发了Env构象改变,使得Env从功能性“封闭”状态转到更“开放”的构象,但是有关gp120分子的详细构象转换机制目前尚不清楚。针对gp120的动力学行为的研究,尽管目前已有诸多报导,但是这些研究主要集中于gp120的核心结构,研究结果无法全面解释gp120构象变化与其功能的关系。本文通过同源模建技术构建了接近全长的处于CD4结合前(本文称之为unliganded gp120)和结合后(称之为CD4-bound gp120或bound gp120)两种构象状态的gp120结构模型,并进一步使用多副本分子动力学模拟方法比较了二者在结构、几何性质、构象柔性、大尺度协同运动和自由能图谱上的差异。基于串联平衡模拟轨迹的几何性质比较结果表明,在模拟过程中,bound gp120的主体结构(即除V1/V2区域之外结构)比unliganded gp120显得更为稳定和紧凑;局部构象柔性比较结果表明,两种状态gp120的外部结构域具有非常相似的构象柔性,内部结构域中的V1/V2区域在bound gp120上表现出显著更高的构象柔性,而其它区域则在unliganded gp120上具有更高的构象柔性;本质动力学分析得到的最显著运动揭示,两种状态gp120通过不同结构区域在波动幅度和运动方向上的差异影响gp120的构象,例如,unliganded gp120外部结构域的顺时针涡轮旋转运动和内部结构域下半部分的内向移动会导致两个结构域的下半部分相互靠近,这一运动方式可能会促进桥片层的形成以及unliganded状态向bound状态的构象转换;而bound gp120中核心结构的顺时针涡轮旋转运动会使得内部结构域、外部结构域以及桥片层相互靠近,这可能有利于维持CD4结合空腔的稳定。此外,bound gp120中V3环外向移动可能会有利于辅助受体的结合。组合本质动力学分析、构象空间采样分析和自由能图谱重构结果均表明,bound gp120比unliganded gp120具有更大的构象熵、更丰富的构象多样性和更低的热稳定性。通过综合比较两种状态gp120在静态结构、动力学行为以及自由能图谱上的差异,我们认为V1/V2区域在unliganded和bound gp120结构中的不同空间取向可能是导致二者动力学、热力学和能力学性质差异的关键因素。gp120在bound状态下复杂的动力学行为和丰富的构象子状态一方面可能会通过构象屏蔽效应干扰抗体的识别和结合,另一方面,还可能有利于Env四级结构环境中gp120与gp41之间的信息传递,从而触发gp41穿膜螺旋束的形成而完成对宿主细胞的侵染。我们的研究揭示了unliganded和bound状态gp120在构象柔性、分子运动和自由能图谱上的差异,这对深入理解gp120结构-动力学-功能间的关系具有重要意义,同时也为抗HIV-1药物和疫苗的设计和研发提供了理论上的指导。此外,为了获得更为全面的gp120构象空间采样,本文还探索了一种增强采样技术—并行回火-调和元动力学(parallel tempering in well-tempered ensemble;PT-WTE)模拟在gp120上的运用,并使用概率密度函数重构了gp120的自由能图谱。通过比较在多副本分子动力学模拟和PT-WTE模拟构象采样基础上所构建的自由能图谱,我们发现,虽然两种构象采样方法都采得了较充分的构象,但是在PT-WTE模拟中可观察到更多的跨越局部自由能能垒的构象转换事件,因而PT-WTE能够得到分辨率更高的、更为完整的自由能图谱。这一探索性研究为实验室后续有关蛋白质自由能图谱的研究奠定了基础。