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阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种与年龄密切相关的神经系统变性疾病。AD特征性的神经病理改变是脑组织细胞外神经炎性斑块(Neurite plaques, NP)和细胞内神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangle, NFT)形成,以及神经元突触的丢失或神经元数量的减少。AD患者脑内Aβ1-40和Aβ1-42水平与其认知功能明显相关。异常突变的淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein, APP)直接影响了β-和γ分泌酶对APP的剪切效率和产物,与Aβ异常增加有关。大多数的APP在α分泌酶作用下通过非淀粉源途径代谢,APP在β-和γ分泌酶作用下通过淀粉源途径剪切形成Aβ。β-分泌酶是Aβ产生的限速酶,BACE1是最重要的β-分泌酶,BACE1的调节受多种因素影响,BACE1的启动子包含PPARγ、NF-κB等转录因子结合位点。人参皂苷Rg1是人参具有代表性的单体成分。研究已经发现Rg1能显著改善多种动物模型的学习记忆能力。因此本课题观察人参皂苷Rg1能否通过影响Aβ的生成和代谢,从源头上缓解或/和减轻AD病人的神经病理改变。利用稳定表达突变型APP695的N2a细胞(N2a/APP695),通过ELISA检测Aβ观察人参皂苷Rg1是否影响Aβ生成,然后利用RT-PCR、蛋白免疫印迹、激光共聚焦显微镜等方法探讨人参皂苷Rg1对Aβ代谢有关的β-分泌酶及其上游转录因子的活性等方面的影响。研究结果如下:1、人参皂苷Rg1能降低N2a /APP695细胞外液Aβ1-40和Aβ1-42水平,而对APP蛋白表达水平没有明显的影响。2、2.5μM人参皂苷Rg1作用6-12h后,N2a/APP695细胞BACE1的mRNA和蛋白水平显著降低,同时β分泌酶产物β-CTF的蛋白水平降低,相反α分泌酶产物α-CTF的蛋白水平增加。3、人参皂苷Rg1作用后,N2a /APP695细胞PPARγ和NF-κB p65蛋白表达水平明显增加并诱导促进PPARγ和NF-κB的核转位。以上结果提示,人参皂苷Rg1能通过激活PPARγ和NF-κB,增加与BACE1启动子相应位点的结合,从而抑制BACE1的转录和翻译,降低其对APP酶切的活性,最终减少Aβ1-40和Aβ1-42生成。