脂氧素A4及其类似物BML-111对脂多糖构建的先兆子痫模型的治疗作用及其可能的作用机制

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研究背景:先兆子痫(pre-eclampsia, PE)是以高血压和蛋白尿为特征的一种妊娠特有的综合征1,在美国其发病率占所有妊娠的5%-8%2。然而,PE确切病因和发病机制现在仍不清楚,分娩仍然是唯一有效的治疗方法。大量的文献表明给妊娠大鼠注射低剂量内毒素能模拟出人先兆子痫典型的临床症状3,4,5,一氧化氮及其衍生物在此先兆子痫模型的发生过程中发挥着重要作用5。另外,临床资料表明PE患者体内氧化应激水平升高6。脂氧素(Lipoxins, LXs)是第一个内源性的抗炎促消退的一类花生四烯酸的代谢产物,近来研究表明其具有抗氧化应激的作用7。同时PE患者体内LXs的含量很低,所以我们认为LXs可能通过抑制炎症或氧化应激对胎盘的损伤来缓解PE的症状。目的:探讨脂氧素A4及其类似物BML-111对先兆子痫的治疗作用及其可能的作用机制。方法:在大鼠妊娠第14天尾静脉注射1μg/kg脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)构建PE模型。20只SD大鼠随机分为三组:对照组(Control组),脂多糖组(LPS组)和脂氧素组(LPS+BML-111组)。连续监测妊娠大鼠的血压;BCA法检测24h平均尿蛋白量;苏木素-伊红(Hematoxylin&Eosine,HE)染色法观察胎盘和肾脏的形态学变化。用人早孕绒毛外滋养细胞系(TEV-1)进行体外实验,实验分为四组:Control组,LPS组,LPS+LXA4组和LPS+LXA4+Boc-2组。MTT法检测TEV-1细胞的活力;流式细胞仪检测TEV-1细胞的凋亡率。脂质过氧化试剂盒来检测胎盘组织,血清和TEV-1细胞中丙二醛(MDA)的水平;RT-PCR检测胎盘组织和TEV-1细胞中超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(GPx)和血红素加氧酶(HO-1)基因的表达情况;Western Blotting检测胎盘组织和TEV-1细胞中磷酸化激活的细胞外调节蛋白激酶(p-Erk)和核因子-κB(NF-κB)蛋白的表达情况。结果:(1)LPS组妊娠大鼠的血压和24h平均尿蛋白量在妊娠第15,17,19天均显著增加,并且胎盘和肾出现以胎盘绒毛血管壁增厚和肾小球内皮细胞淋巴细胞聚集为特征的形态学变化(与对照组相比,p <0.05)。BML-111能有效缓解LPS所造成的损伤(与LPS组相比,p <0.05)。(2)LPS组妊娠大鼠胎盘组织和血清中MDA水平显著增加,胎盘组织中SOD、GPx和HO-1基因表达减弱,胎盘组织中p-Erk和NF-κB蛋白表达增强(与对照组相比,p <0.05)。BML-111能有效逆转这些变化(与LPS组相比,p <0.05)。(3)与对照组相比,LPS组TEV-1细胞的活力下降和凋亡率明显增加(p <0.05);LXA4能逆转LPS对TEV-1细胞增值的抑制作用和抑制LPS刺激的TEV-1细胞的凋亡(与LPS组相比,p <0.05);Boc-2部分阻断LXA4的保护作用(与LPS+LXA4组相比,p <0.05)。(4)与对照组相比,LPS组TEV-1细胞中MDA水平显著增加,SOD、GPx和HO-1基因表达减弱,p-Erk和NF-κB蛋白表达增强(p <0.05)。LXA4能有效逆转这些改变(与LPS组相比,p <0.05),Boc-2部分阻断LXA4的作用(与LPS+LXA4组相比,p <0.05)。结论:给妊娠大鼠尾静脉注射低剂量LPS可以构建PE模型。LXA4能有效缓解PE的症状,可能的机制是通过降低ERK的活性来抑制氧化敏感的转录因子NF-κB,进而增加抗氧化酶类(SOD,GPx和HO-1)的表达。
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