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多奈哌齐是第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂,通过降低突触间隙乙酰胆碱的分解速度,从而改善阿尔茨海默病(AD)患者的认知功能。目前市售剂型盐酸多奈哌齐片,一日1次给药,患者顺应性差。因此,该研究采用可完全生物降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料,制备具有长期缓释作用的多奈哌齐-PLGA微球,减少给药次数同时减少胃肠道不良反应。本研究采用乳化溶剂萃取法制备多奈哌齐-PLGA微球,以载药量,包封率,粒径和粒径分布为微球质量评价指标,对影响微球质量的因素进行单因素考察,并在此基础上结合星点设计-效应面法(CCD-RSM)选择对微球质量影响大的三个因素(PVA浓度、PLGA浓度、油水比),设计三因素五水平的试验对处方进行优化,最终得到载药量14.80±0.41%,包封率78.11±1.2%,平均粒径71.75±0.95μm,粒径的分布跨度0.819±0.027的微球。对采用不同分子量,不同LA/GA比例的PLGA和不同溶剂挥发速度制得的微球进行体外释放研究,结果发现PLGA的LA含量为75%时,分子量从12000增加到47000,药物的迟滞释放时间从0天增加到6-7天,同时持续释放时间从8天增加到26天;确定PLGA的分子量在47000左右,LA的含量从50%增加到75%,药物的迟滞释放从2天增加至6-7天,持续释放时间从17天增加至26天;PLGA的LA含量为75%,分子量为53000时,微球制备过程中水相的温度从20℃升高至28℃,溶剂挥发速度加快,药物在一天内的突释量从1.99%增加至5.59%,迟滞释放时间从12天减少至6天。为了能在短时间内预测药物在体外的释放行为,采用升温加速释放的方法,将释放温度上升到46℃,对不同的微球制剂进行加速释放研究,结果发现该升温加速释放方法能描述不同的微球制剂在37℃下的整体释放趋势,并且对迟滞释放时间少于3天的微球体外释放有准确的预测能力(46℃下释放曲线与37℃释放曲线相关性大于98%)。为了研究多奈哌齐-PLGA微球在体外和体内释放机理的差异,将不同释放阶段的微球从释放介质和小鼠体内回收,通过直接测定微球的释放量,PLGA的降解程度,微球的质量损失,吸水量,粒径和表面形态的变化对释放机理进行分析。结果表明,药物在体外持续释放42天而在体内的释放21天左右;PLGA的玻璃化转变温度从48.4℃降低到30℃在体外超过42天而在体内仅需20天;药物完全释放时,在体外微球的质量损失50.75%,在体内微球质量损失64.12%;微球吸水和粒径膨胀速度在体内均加快,在药物释放一天后微球在体外吸水9.14%,粒径增加6.65%,在体内吸水19.52%,粒径增加12.37%。结合药物的释放动力学和微球的质量损失动力学,发现在体内药物从微球中释放更加依赖于聚合物的溶蚀。通过对其他参数进行联合分析,造成体外和体内释放机制产生差异的原因可能是多奈哌齐-PLGA微球在体内环境中能短时间内吸收大量的水分,从而加快聚合物的降解,药物通过聚合物溶蚀释放的更多。