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目的制备卡马西平固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles of carbamazepine,CBZ-SLN),并评价单次给药对其药动学影响,及连续多次给药对其脑药浓度以及小鼠脑组织P-糖蛋白(P-plycoprotein,P-gp)表达的影响。方法(1)采用高温乳化-低温固化法制备卡马西平固体脂质纳米粒组。透射电镜下观察卡马西平固体脂质纳米粒组的形态;测定其粒径及Zeta电位;建立HPLC定量分析方法测定其包封率。(2)250只昆明种小鼠(♂,18-22 g),随机分为卡马西平组、卡马西平固体脂质纳米粒组、卡马西平+空白固体脂质纳米粒组、卡马西平(Carbamazepine,卡马西平)+维拉帕米(Verapamil,Ver)组和卡马西平固体脂质纳米粒+维拉帕米组,每组50只。分别腹腔注射给予各组小鼠卡马西平、卡马西平固体脂质纳米粒、卡马西平+空白固体脂质纳米粒、卡马西平固体脂质纳米粒+维拉帕米和卡马西平+维拉帕米组不同混悬液后,于10、15、30、45、60、120、240、360、480和600 min后眼球摘除收集血样并采集脑组织(n=5),采集血及脑组织样品,测定卡马西平的血及脑组织药物浓度,并计算相关药动学参数。(3)80只昆明种小鼠(♂,18-22 g),随机分为卡马西平组、卡马西平固体脂质纳米粒组、卡马西平+空白固体脂质纳米粒组和卡马西平+维拉帕米组,每组20只。腹腔注射给予各组小鼠卡马西平组、卡马西平固体脂质纳米粒组、卡马西平+空白固体脂质纳米粒组和卡马西平+维拉帕米组不同混悬液后,并于1天、7天、14天、21天给药后120 min,采集脑组织样品,测定卡马西平的脑药浓度。(4)100只昆明种小鼠(♂,18-22 g),随机分为卡马西平组、卡马西平固体脂质纳米粒组、卡马西平+空白固体脂质纳米粒组和卡马西平+维拉帕米组,每组20只。腹腔注射给予各组小鼠卡马西平组、卡马西平固体脂质纳米粒组、卡马西平+空白固体脂质纳米粒组和卡马西平+维拉帕米组不同混悬液后,并于1天、7天、14天、21天给药后120 min,采集脑组织样品,采用RT-qPCR和Western Blot技术分别测定连续多次给药后小鼠脑组织中P-糖蛋白的mRNA与蛋白表达水平。结果(1)卡马西平固体脂质纳米粒多为球形,平均粒径为(310.20±10.04)nm,Zeta电位为(-30.50±0.98)mv,包封率为(70.9±3.0%),且其稳定性良好。(2)单次给药后,与卡马西平组相比,卡马西平固体脂质纳米粒组和卡马西平+维拉帕米组卡马西平的药时曲线下面积分别增加88%和64%,半衰期显著增加,而消除速度显著降低;且卡马西平+空白固体脂质纳米粒组卡马西平血药浓度较卡马西平组无统计学差异。卡马西平固体脂质纳米粒组和卡马西平+维拉帕米组卡马西平脑药浓度较卡马西平组或卡马西平+空白固体脂质纳米粒组均显著增加。卡马西平固体脂质纳米粒+维拉帕米组中卡马西平的脑药浓度较卡马西平固体脂质纳米粒组和卡马西平+维拉帕米组均无显著差异。因此,卡马西平固体脂质纳米粒可有效提高卡马西平的脑药浓度,这可能与其降低P-糖蛋白对卡马西平的外排有关。(3)小鼠连续多次给药后,卡马西平固体脂质纳米粒组与卡马西平组相比,卡马西平固体脂质纳米粒组脑药浓度在给药1天、7天、14天、21天后分别增加了55%(P<0.05),53%(P<0.01),110%(P<0.01),180%(P<0.01);卡马西平+维拉帕米组与卡马西平组相比,脑药浓度在1天、7天、14天、21天分别增加了67%(P<0.01),47%(P<0.01),68%(P<0.01),125%(P<0.01)。(4)小鼠连续多次给药后,与正常组相比,在给药14天和21天后,P-糖蛋白在卡马西平、卡马西平+空白固体脂质纳米粒、卡马西平固体脂质纳米粒和卡马西平+维拉帕米组脑组织中的表达均呈不同程度的增加,但P-糖蛋白在卡马西平、卡马西平+空白固体脂质纳米粒和卡马西平+维拉帕米组脑组织中的表达量显著高于卡马西平固体脂质纳米粒组(P<0.05),且P-糖蛋白的mRNA表达结果趋势与蛋白表达趋势相一致。结论(1)高温乳化-低温固化法操作相对简单,制得的卡马西平固体脂质纳米粒形态圆整,粒径适中,分布均匀,包封率高,稳定性好。(2)将卡马西平装载于固体脂质纳米粒后,一方面有助于增加细胞对其内吞作用,另一方面可以抵消部分卡马西平对脑组织P-糖蛋白的诱导作用,使P-糖蛋白对卡马西平的排外相对减少,从而增加了卡马西平进入脑组织的量。