经皮给药系统(Transdermal drug delivery system，TDDS)以其独特的优势成为国内外药学领域研究的热点。但是，由于皮肤角质层的屏障作用，大多数药物经皮给药的渗透速率达不到治疗要求，因此寻找有效促进药物渗透皮肤的方法是当前经皮给药系统研究的重要课题。近年来的研究表明，离子导入经皮给药系统是促进药物经皮渗透的有效方法之一。但是，离子导入技术存在的适用药物范围有限（脂溶性、非极性的药物不适合）、药物透皮效率低、需要解决药物的稳定性和用药安全性等问题限制了其广泛应用。　　纳米载药系统(Nano drug delivery system，NDDS)可赋予药物靶向性、缓释性、控释性和智能性等特点，改善药物的溶解度、稳定性，提高药物的生物利用度，降低药物的毒副作用，丰富药物的剂型选择，提高给药的顺应性，已成为现代药物制剂技术研究的前沿和热点。在经皮给药领域，纳米脂质体、微乳、固体脂质纳米粒等纳米载药系统已经获得成功应用，用于经皮给药的纳米载药系统展示了良好的应用前景。　　目前，已有纳米载药系统与离子导入技术结合以增加药物经皮渗透的初步研究，但是，至今尚未系统开展相关基础理论研究。用于离子导入经皮给药的纳米载药系统涉及到一系列基础研究，如适合于离子导入经皮给药的纳米载药系统的制备及性能研究、各种因素（电学条件、纳米粒的化学及电学性能、皮肤生理等）对纳米载药系统离子导入的影响研究、离子导入电场条件下纳米载药系统的促渗机理研究、纳米载药系统在皮肤组织的分布、代谢研究以及纳米载药系统离子导入透皮的数学模型研究等。这些研究将为用于离子导入经皮给药的纳米载药系统的应用打下基础。　　本文在研究所近年来开展的SLN(Solid lipid nanoparticles)等纳米载药系统相关工作基础上，创新性地提出将SLN、NLC(Nanostructured lipid carriers)等脂质纳米载药系统与离子导入技术结合，以具有良好生物相容性的固、液态脂质为基础材料，通过对纳米粒进行表面电荷修饰，制备适用于离子导入经皮给药的脂质纳米载药系统。并应用生物相容性好、具有优异荧光示踪功能的核/壳结构量子点荧光探针技术，研究离子导入电场作用下纳米粒在皮肤组织中的迁移、分布以及药物释放行为，并考察纳米粒粒径、zeta电位以及电学因素等对药物离子导入经皮渗透的影响。主要完成的工作如下:　　1.采用薄膜-超声分散法和高压乳匀法制备了载模型药物醋酸曲安奈德的固体脂质纳米粒（TAA-SLN），并对其性能进行了表征。原子力显微镜(AFM)表征显示，两种方法制得的TAA-SLN均具有较规整的形态，呈球形或近似球形，分散较均匀;X射线衍射和DSC研究结果表明，TAA-SLN形成了与药物和脂质材料不同的物相，药物TAA以无定形状态存在于纳米粒中;稳定性考察表明两种方法制备的TAA-SLN均具有一定的稳定性，离心实验及室温放置30天内均未出现沉淀或发生胶凝现象;体外TAA-SLN药物释放研究表明该体系存在快速释放（突释）和持续缓慢释放，采用高压乳匀法制备的TAA-SLN突释效应更为明显;药物释放行为与粒径有关:在突释阶段，粒径小的TAA-SLN具有更高的药物释放百分率;在缓释阶段，粒径大的TAA-SLN具有更高的药物释放速率，且释放的药物总量较大。　　2.选择已在药剂学上广泛应用的卡波姆2020、黄原胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)和壳聚糖为凝胶基质制备SLN凝胶。研究了SLN在不同凝胶基质中的稳定性、流变学性能、电导性能以及在脉冲直流电场下的药物释放行为等。稳定实验结果表明，荷负电的n-SLN在卡波姆2020、黄原胶、HEC和HPMC中，荷正电的p-SLN在HEC和HPMC中均具有良好的稳定性，室温放置90天未见明显的团聚现象;微观形貌表征结果表明，SLN在卡波姆凝胶基质中均匀分散，无团聚现象;流变学性能研究表明，卡波姆2020、黄原胶和HEC凝胶基质及其SLN凝胶具有良好的触变性和适宜的粘度;电导性能研究表明，SLN凝胶的电导性能与SLN所带电荷及凝胶基质密切相关，SLN卡波姆凝胶具有较高的电导率;SLN凝胶在脉冲方波直流电场中的药物释放研究表明，电场作用下SLN凝胶具有更快的药物释放行为，卡波姆2020凝胶基质在电场作用下具有较好的稳定性;SLN卡波姆凝胶适用于离子导入经皮给药。　　3.采用自行研制的新型多参数脉冲方波直流离子导入仪(授权号:ZL200420076521.7)，考察了SLN卡波姆凝胶中TAA-SLN的zeta电位、粒径等特性以及离子导入电场的电流密度、脉冲频率、脉冲占/空比等电学因素对TAA-SLN离子导入经皮渗透的影响规律。结果表明，脉冲方波直流电能够有效促进TAA-SLN的经皮渗透;正电荷修饰的TAA-SLN离子导入药物累计渗透量和稳态经皮渗透速率（或增渗倍数）大于负电荷修饰的TAA-SLN，对于正电荷修饰的TAA-SLN，zeta电位越高，增渗倍数越大，对于负电荷修饰的TAA-SLN，zeta电位绝对值越大，增渗倍数越小;不同粒径TAA-SLN的离子导入均显著促进了药物的经皮渗透，但随粒径的增大，TAA-SLN离子导入药物累计渗透量和稳态渗透速率（增渗倍数）减小;电流密度与TAA-SLN离子导入的增渗倍数之间存在良好的线性关系，随离子导入电流密度增大，TAA-SLN离子导入的增渗倍数增大;随脉冲频率增加，TAA-SLN离子导入的药物累计渗透量和稳态渗透速率（增渗倍数）也增加，但频率增加到2000Hz后，增加的趋势逐渐变缓;随占/空比增加，TAA-SLN离子导入的药物累计渗透量和稳态渗透速率（增渗倍数）的变化呈现倒“V”字形，占/空比在1∶1时药物累计渗透量和稳态渗透速率（增渗倍数）最大。　　4.以长链脂肪酸甘油酯为固体脂质、中链脂肪酸甘油酯为液体脂质，采用高压乳匀法制备了醋酸曲安奈德纳米结构脂质载体(TAA-NLC)，研究结果表明，液态脂质的加入使NLC中脂质材料的结晶度大大降低，使其较SLN具有更高的包封率和较好的载药稳定性。制备的TAA-NLC粒径分布均匀，微观形貌呈类球形粒子，平均粒径为106.47nm，多分散指数为0.176，zeta电位-45.18mV，包封率为93.1％，载药量为1.94％，药物体外释放符合Higuchi方程(DR％=11.762t1/2+0.9383，r2=0.9804)。透皮吸收实验结果表明，与市售TAA溶液剂相比，NLC可以降低TAA皮肤透过量，显著增加药物在皮肤中的滞留量，有利于对皮肤炎症等局部疾病的治疗，减少药物的全身不良反应。　　5.采用薄膜-超声法制备了载CdSe/ZnS核壳型量子点的固体脂质纳米粒(QDs-SLN)和纳米结构脂质载体(QDs-NLC)。表征结果表明，制得的QDs-SLN和QDs-NLC的粒径分别为92.3nm(PDI=0.235)和134.6nm(PDI=0.303)，zeta电位为-28.74mV和-31.44mV，两者均具有较规整的形态，呈球形或近似球形，在水溶液中分散均匀;HR-TEM表征结果提示量子点在QDs-SLN中仍以结晶态存在;葡聚糖凝胶柱分离结果表明，QDs-SLN和QDs-NLC的洗脱曲线中均未出现游离量子点的紫外吸收峰，表明量子点在SLN和NLC中具有较高的包封率;荧光显微镜观察结果显示QDs-SLN和QDs-NLC在水溶液中无团聚行为，呈现良好的单分散性;荧光性能研究结果表明，QDs-SLN和QDs-NLC的荧光光谱仍然保持了CdSe/ZnS核壳型量子点对称分布的窄谱特征，具有荧光稳定性好、抗光漂白能力强等特性;大鼠体内的荧光标记研究结果表明，QDs-SLN在大鼠体内具有良好的荧光稳定性和生物相容性。　　6.采用高压乳匀法制备了不同粒径和zeta电位的量子点标记的NLC(QDs-NLC)，采用CLSM荧光成像和荧光定量方法研究了QDs-NLC离子导入经皮渗透以及在皮肤中的分布行为，考察了粒径和zeta电位对QDs-NLC离子导入经皮渗透的影响，并对QDs-NLC离子导入经皮渗透机制进行了初步探讨。结果表明，NLC与离子导入作用产生了协同作用，有效促进了药物的经皮渗透。粒径和zeta电位对QDs-NLC离子导入经皮渗透产生显著影响:随粒径的增大，QDs-NLC在不同皮肤组织的滞留量显著减小;正电性的QDs-NLC在真皮组织的滞留量明显高于负电性的QDs-NLC，且zeta电位越高，其在真皮组织的滞留量越大。对QDs-NLC离子导入经皮渗透机制的初步研究结果表明，QDs-NLC离子导入经皮渗透通过表皮和皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺等）两种途径。粒径对QDs-NLC离子导入经皮渗透途径产生显著影响:小粒径的QDs-NLC不仅以皮肤附属器作为其经皮渗透的路径，也可以通过角蛋白簇间的“沟壑”透过角质层;较大粒径的QDs-NLC则主要以皮肤附属器作为其经皮渗透的路径。QDs-NLC可以作为新型的荧光探针用于纳米载药系统经皮渗透研究。　　上述研究对于发展用于离子导入经皮给药的纳米载药系统，拓展离子导入经皮给药的药物应用范围，使纳米载药系统和离子导入经皮给药在疾病治疗中得到更为广泛的应用，有重要的理论和实践意义。