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目前,恶性肿瘤的临床治疗以化疗为主,但在化疗过程中多数肿瘤细胞具有遗传不稳定及易于突变性而产生多药耐药(Multidrugresistance,MDR),严重影响着临床化疗效果。开发安全、高效的药物递送系统用以逆转肿瘤MDR是肿瘤治疗研究领域中极具挑战性的一项课题。本课题构建了两种可触发释药的多功能聚合物纳米给药系统,用于细胞内抗肿瘤药物的递送及逆转肿瘤多药耐药性。考察了载体材料的理化性质及其载药纳米制剂的体内外抗癌效果,并对其可能的作用机制进行了初步探讨。合成了功能性聚合物PLH-PLGA-TPGS。采用傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)、核磁共振氢谱法(1H-NMR)以及凝胶渗透色谱法(GPC)对合成聚合物进行表征。通过酸碱滴定曲线确定PLH-PLGA-TPGS的pKa值约为6.33,且在pH 5.0～8.0之间具有良好的缓冲能力。采用共溶剂挥发法制备DOX/PLH-PLGA-TPGS纳米粒及其空白纳米粒。空白PLH-PLGA-TPGS纳米粒在酸性条件下粒径增大；载药纳米粒可在pH 5.0酸性条件下触发释放DOX。体外细胞实验结果表明,聚合物载体PLH-PLGA-TPGS本身具有一定的抗肿瘤活性,且可以非竞争性抑制P-gp ATPase活性;DOX/PLH-PLGA-TPGS纳米粒显著提高了 DOX在MCF-7/ADR细胞中的摄取,能有效杀死耐药肿瘤细胞;摄取抑制实验及胞内细胞器定位实验表明,载药纳米粒被MCF-7/ADR细胞摄取后可转运至溶酶体,在酸性环境下触发释放DOX而发挥抗癌作用。为了使纳米制剂在体内具有较好的长循环特性及靶向性,构建了具有pH值响应性的功能性聚合物MPEG-PLH-VES,同时合成了 TPGS结构类似物TPGS 3400-Biotin。采用红外分光光度法(IR)、核磁共振氢谱法(1H-NMR)以及凝胶渗透色谱法(GPC)对合成聚合物进行表征,并考察MPEG-PLH-VES聚合物的pH敏感性。体外释放实验结果表明,载药胶束可在酸性环境(pH 5.0)下触发释放DOX。体外细胞实验结果表明,MPEG-PLH-VES及MPEG-PLH-VES/B空白载体对MCF-7/ADR细胞的P-gp表达无影响,但能够非竞争性抑制P-gp ATPase活性,还可以能抑制线粒体功能,造成线粒体膜电位下降,耗竭胞内ATP来实现逆转肿瘤细胞MDR。摄取抑制实验表明,MCF-7/ADR细胞对MPEG-PLH-VES/B胶束的摄取可通过胶束表面的Biotin分子介导内吞,内吞过程主要通过网格蛋白途径完成;细胞毒及细胞摄取实验结果表明,DOX/MPEG-PLH-VES/B制剂能促进肿瘤细胞摄取,高效发挥细胞毒效力。CLSM 观察结果表明,DOX/MPEG-PLH-VES 与 DOX/MPEG-PLH-VES/B 被MCF-7/ADR细胞摄取均具有时间依赖性,且在孵育4h有明显的溶酶体逃逸现象。以荷瘤裸鼠为模型,针对以MPEG-PLH-VES及TPGS 3400-Biotin聚合物构建的可pH敏感触发释药的纳米靶向胶束进行了体内组织分布和药效学评价。活体荧光成像实验结果表明,DOX/MPEG-PLH-VES/B制剂在裸鼠体内具有长循环功能,且肿瘤靶向性强于DOX/MPEG-PLH-VES制剂。药效学实验结果表明,与DOX溶液及DOX/MPEG-PLH-VES胶束相比,DOX/MPEG-PLH-VES/B胶束抑制肿瘤生长效果最佳(P<0.05)。与DOX溶液相比,载DOX功能性纳米制剂组在治疗过程中小鼠体重无明显变化,且可显著降低DOX所导致的系统毒性。