[目 的]通过探讨FXS模型小鼠社交行为异常的分子机制,加深对FXS病理机制的认识。通过AAV介导FMRP在Fmr1 KO小鼠大脑神经元的获得性再表达,为FXS的基因疗法提供参考和依据。[方 法]通过三箱社交行为学实验检测Fmr1 KO小鼠社交行为;提取小鼠海马总蛋白,使用蛋白质免疫印迹检测APP、NMDA受体、及其下游蛋白Akt、GSK3、Cleavedcaspase3、Caspase3 和 Bax 蛋白发生的变化。通过 AAV-FMRP 质粒转染293T细胞获取AAV-FMRP病毒载体,立体定位注射将AAV-FMRP递送进入Fmr1 KO小鼠侧脑室,采用免疫组织化学的方法分析FMRP表达的脑区分布,使用免疫荧光分析FMRP在大脑神经元中的表达定位。[结 果]发现FMRP缺失表达的Fmr1 KO小鼠有社交偏好行为异常的表现;在Fmr1 KO小鼠海马组织中,APP、GluN2A的表达水平都明显增加,同时p-Akt、p-GSK3β和促凋亡相关蛋白Cleaved caspase3和Bax的表达水平也升高,提示 APP 和 GluN2A 可能分别通过 Cleaved caspase3、Bax 和对 Akt-GSK3β 的影响,使Fmr1 KO小鼠表现出社交偏好行为异常。AAV-FMRP介导的FMRP表达范围主要集中在海马和顶叶皮层等组织,在Fmr1 KO小鼠海马神经元胞质可以实现FMRP的获得性表达。[结 论]FMRP对小鼠社交行为具有调控作用,在缺失FMRP的情况下小鼠有社交偏好行为异常的表现。FMRP的缺失使APP和GluN2A的mRNA失去翻译抑制的作用,其在Fmr1 KO小鼠海马表达水平增加,提示APP通过Cleaved caspase3和Bax诱导神经元凋亡;GluN2A可能通过对Akt-GSK3β信号的影响,引发神经元突触可塑性的紊乱。APP和GluN2A分别诱导的神经元凋亡增加和树突可塑性的紊乱,可能是Fmr1 KO小鼠社交偏好行为异常的因素。AAV-FMRP介导FMRP在Fmr1 KO小鼠海马和顶叶皮质等脑区获得性再表达是可行的,这一方法有可能成为FXS的基因治疗途径。