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相比于当前癌症化疗时所用到的传统紫杉醇注射液所表现出的无选择性和严重的毒副作用,靶向型高分子药物载体系统表现出良好的针对性,可以大大减少抗癌药物的毒副作用。加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)与之混合形成靶向混合型高分子药物载体后更是能够增大药物包埋率和载药量,并且增加癌细胞对载药混合纳米粒子的摄入和减少癌细胞对药物外排,防止形成多药耐药性,从而能够有效地增强抗癌药物的生物利用度,延长药物的半衰期,最终改善治疗效果。在本篇论文中,我们通过向含叶酸(Folic acid,FA)靶向的聚合物中添加TPGS配制成混合纳米粒子来装载抗癌药物紫杉醇(paclitaxel,PTX),并研究其在癌症治疗方面的作用。本论文首先设计合成了 2类叶酸修饰的聚合物叶酸-Pluronic-聚丙交酯(FA-Pluronic-PLA)和叶酸-Pluronic-聚乙丙交酯(FA-Pluronic-PLGA)。然后分别按照不同质量比均加入TPGS后,利用透析法配制形成混合纳米粒子。混合纳米粒子的粒径大小和形态结构分别由激光粒度仪和透射电子显微镜两种方法测试得到。结果表明,加入TPGS后制得的混合纳米粒子的形态均为球形胶束,相比于单纯纳米粒子的粒径大小略有减少。纳米粒子的药物包埋率和载药量均通过高效液相色谱法测试计算得到。在质量比为5:3时,混合纳米粒子包埋率最高,为5.84%-6.79%。因此本论文的后续研究均采用质量比为5:3的混合纳米粒子。包埋在混合纳米粒子内的紫杉醇体外释放显示,在最初的11小时内表现出一种突释现象,之后进入一种稳定持续缓慢的释放过程,药物释放率为90.4%-93.2%,高于未添加TPGS的简单纳米粒子(65.3%-67.5%)。采用人卵巢癌细胞OVCAR-3研究了混合纳米粒子的体外细胞毒性实验。结果表明靶向聚合物对癌细胞无毒性,而TPGS对癌细胞则表现出较强的细胞毒性。添加了 TPGS的载PTX混合纳米粒子表现出了较强的细胞毒性,且治疗时间越长,差异性越大,治疗效果越明显。通过对SD大鼠尾静脉注射载药混合纳米粒子,进行药物代谢动力学和组织分布研究,结果表明混合纳米粒子具有相对更长的药物代谢时间和更大的药时曲线下面积(area under the curve,AUC),在肺中药物的浓度增大,但其他正常组织器官内的浓度减小,而且可以突破性的穿越血脑屏障少量进入脑组织,从而表现出更加理想的药物组织分布情况和药物治疗效果。对裸鼠进行腋下注射OVCAR-3的细胞溶液,制得裸鼠的肿瘤模型,腹腔注射载药混合纳米粒子水溶液,观察测量裸鼠肿瘤的生长情况,发现混合纳米粒子具有较好的抑瘤效果。