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前言:近年来糖尿病（DM）的患病率不断升高,已成为一项重要的公共卫生问题。最新的一项全国性横断面调查显示,中国大陆18岁以上成年人的糖尿病患病率为12.8%。超过90%的糖尿病患者患有2型糖尿病（T2DM）。硒是人体必需的微量元素,具有酶活性的硒蛋白起到抗氧化应激的保护作用,因此硒被认为可以预防或改善T2DM。早在20世纪90年代,硒（硒酸盐形式）被证明具有抗糖尿病和胰岛素模拟作用,包括刺激葡萄糖摄取,调节糖酵解、糖异生和脂肪酸合成等代谢途径。然而随着关于硒与T2DM相关性研究的增多,得到的结论不尽相同,甚至相互矛盾。其中大部分横断面研究确定了统计学上显著的正相关性。一项包括20篇观察性研究共评估47930名参与者的Meta分析认为,高硒水平与糖尿病的患病呈显著相关（合并OR值1.88,95%CI:1.44-2.45）。另一项Meta分析表明,随着血浆或血清硒水平的增加,糖尿病的风险逐渐增加,而且没有明确的证据表明任何临界点。尽管大多数关于硒与T2DM的横断面研究提示硒与T2DM之间呈正相关,但至目前为止只有少数队列研究的结果与之一致,大部分队列研究并不支持硒导致T2DM的因果关系。近年来有研究提出硒与糖尿病之间可能呈U型曲线关系。一项包含5篇观察性研究共评估13460名研究对象的Meta分析表明,在血清硒水平相对较低（＜97.5μg/l）和较高（＞132.5μg/l）的人群中,血清硒与T2DM呈正相关,而随着血清硒浓度在中等水平（97.5-132.5μg/l）时曲线变平,这种正相关关系开始消失,提示两者之间呈U型曲线关系。然而到目前为止,可以证实这些关系的队列研究及随机对照试验非常少,血清硒水平与T2DM风险之间的关系陷入争议。对于我国中老年人群,尚未见开展关于血清硒水平与T2DM风险相关性的队列研究。因此本研究旨在探讨血清硒水平与T2DM及相关代谢指标的横断面和前瞻性关系。方法:本研究由一项横断面研究及一项队列研究组成。横断面研究的研究对象来自于“甲状腺疾病、碘状况和糖尿病流行病学调查”（TIDE）项目,在全国研究对象中选出城市地区50–59岁的汉族人,将患有T2DM与未患有T2DM的研究对象按省份、性别1:1,年龄容差为1进行配对,最终得到T2DM组与非T2DM组各283人。队列研究的研究对象来自于2013年–2016年对中国辽宁省沈阳市南站社区调查随访的人群,年龄在40–70周岁之间,共纳入147名研究对象。在基线和随访中,均检测了研究对象的腰围（WC）、体重、血压、血糖、血脂、血尿酸（UA）等指标。通过电感耦合等离子体质谱法（ICP–MS）测定血清硒浓度。T2DM的诊断标准采用美国糖尿病协会（ADA）2018年糖尿病诊断标准。利用Pearson相关性、Spearman秩相关、线性回归及Logistic回归分析血清硒水平与T2DM患病率的相关性,利用Cox回归分析血清硒水平是否是T2DM发生的危险因素。结果:（1）在横断面研究中,T2DM组与非T2DM组的血清硒浓度（平均值±标准差）分别为134.91±48.27μg/L和124.68±41.90μg/L,两者差异具有统计学意义（P=0.007）。相关性分析结果提示血清硒浓度与餐后2小时血糖（PBG）浓度、糖化血红蛋白（Hb A1c）水平及低密度脂蛋白胆固醇（LDL–C）浓度均呈显著正相关（P＜0.05）。在线性回归分析中,调整混杂因素后,血清硒浓度与PBG浓度、Hb A1c水平、LDL-C及血尿酸（UA）浓度均呈显著正相关性（P＜0.05）。在Logistic回归分析中,将血清硒浓度三等分组,最低组、中间组及最高组（aT1组、aT2组及aT3组）的血硒范围分别为≤107.41μg/L,107.42–139.32μg/L及≥139.33μg/L,调整混杂因素后,在T2DM方面,aT2组、aT3组与aT1组相比,患T2DM风险的OR值（95%CI）分别为1.75（1.14–2.68）,P=0.011和1.66（1.08–2.54）,P=0.021,提示aT2组和aT3组中患T2DM风险均增加,表明高血清硒水平与T2DM的患病显著相关。在血脂异常方面,aT3组与aT1组相比,患血脂异常风险的OR值（95%CI）为2.20（1.28–3.79）,P=0.004,提示在aT3组中患血脂异常的风险显著增加,血脂异常患病风险显著增加具体表现在高TC血症、高LDL–C血症、低HDL–C血症患病风险方面（P＜0.05）,而与高TG血症患病风险无关（P＞0.05）。对于高UA血症方面,aT3组与aT1组相比,患高UA血症风险的OR值（95%CI）为2.04（1.04–4.00）,P=0.039,提示在aT3组中患高尿酸血症的风险显著增加。（2）在队列研究中,人群平均基线血清硒浓度（95%CI）为97.40（94.62-100.18）μg/L,随访结束时共有26名研究对象发生T2DM（设定为发生T2DM组）,与未发生T2DM的研究对象（设定为未发生T2DM组）的基线特征相比,平均血清硒浓度分别为100.20±16.87μg/L和96.79±17.12μg/L,两者差异无统计学意义（P=0.357）。在2016年时,两组平均血清硒浓渡分别为98.03±15.38μg/L和97.58±16.32μg/L,两者差异无统计学意义（P=0.899）。将血清硒水平分为基线血清硒浓度、2016年血清硒浓度、2016年相对基线时血清硒浓度的变化值（△血清硒浓度）及变化率（△%血清硒浓度）四种情况,分别与2016年相对基线时各相关代谢指标的变化值及变化率进行相关性分析,结果提示基线血清硒浓度与△FPG（r=-0.165,P＜0.05）、△%FPG（r=-0.220,P＜0.01）呈显著负相关,与△%总胆固醇（TC）（ρ=0.183,P＜0.05）、△%LDL–C（r=0.189,P＜0.05）呈显著正相关,2016年随访结束时血清硒浓度与△%LDL–C（r=0.164,P＜0.05）呈显著正相关,△%血清硒浓度与△%FPG（r=0.168,P＜0.05）呈显著正相关。在Cox回归分析中,将基线血清硒浓度三等分组,最低组、中间组及最高组（bT1组、bT2组及bT3组）的血硒范围分别为≤87.96μg/L、87.97–102.58μg/L及≥102.59μg/L,调整混杂因素后,bT2组、bT3组与bT1组相比,T2DM发病风险的HR值（95%CI）分别为1.00（0.33–3.01）和1.74（0.61-4.96）,提示基线血清硒水平与T2DM的发病无显著相关性（P＞0.05）。将△血清硒浓度三等分组,最低组、中间组及最高组（cT1组、cT2组及cT3组）的取值范围分别为≤-6.53μg/L、-6.52–7.80μg/L及≥7.81μg/L,调整混杂因素后,cT2组、cT3组与cT1组相比,T2DM发病的HR值（95%CI）分别为0.28（0.08–0.98）,P=0.046和0.74（0.26–2.13）,P=0.581,提示血清硒浓度在cT2组即-6.52–7.8μg/L范围内波动时,T2DM的发病风险最小。结论:横断面研究提示高血清硒水平与T2DM的患病呈正相关,队列研究提示基线血清硒水平不是T2DM发病的危险因素。在本研究中中老年人群的平均血清硒浓度在90-100μg/L水平,如果持续保持平稳（升高或降低不超过约10μg/L）,可能对T2DM的发病起到保护作用。