【摘 要】
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抗体广泛用于各类疾病的预防、诊断与治疗。单克隆抗体(monoclonal antibody,m Ab)的研发已成为生物医药行业的热点。目前,候选抗体研发真正的成功率大概在万分之一水平,即便进入临床阶段,成功开发上市的抗体药物数量也仅能达到进入临床试验阶段抗体药物数量的15%左右。候选单克隆抗体能否开发成功与其理化性质息息相关。不少抗体由于表达差,稳定性和溶解度低,粘度高,易聚集等最终导致开发失败。
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抗体广泛用于各类疾病的预防、诊断与治疗。单克隆抗体(monoclonal antibody,m Ab)的研发已成为生物医药行业的热点。目前,候选抗体研发真正的成功率大概在万分之一水平,即便进入临床阶段,成功开发上市的抗体药物数量也仅能达到进入临床试验阶段抗体药物数量的15%左右。候选单克隆抗体能否开发成功与其理化性质息息相关。不少抗体由于表达差,稳定性和溶解度低,粘度高,易聚集等最终导致开发失败。对抗体生物物理与生物化学特性进行测试已有多种相关实验方法,然而实验测试费力费时费钱。因此,要降低抗体药物研发成本,加快研发速度,迫切需要更好更全面的生物信息方法用于抗体可开发性评估。本文关注与抗体可开发性相关的聚集程度,尽管许多因素与蛋白质聚集有关,但蛋白质表面疏水分子的存在与抗体的自相互作用往往是主要的驱动因素。因此,本文收集了处于临床II、III期或已批准上市的137条抗体序列信息以及12种理化性质的实验数据,进行抗体疏水作用、自相互或交叉相互作用的风险预测研究。我们首先根据三种评估抗体疏水性的实验数值,将数据分为正负样本集。其次,使用k-间距分组氨基酸对的组成(Composition of k-spaced amino acid group pairs,CKSAAGP)算法将序列转化为数值信息,然后采用集成排序算法对特征矩阵进行降维。最后,采用支持向量机(SVM)算法构建了三个预测抗体疏水作用的子模型,使用投票策略得到集成模型SSH2.0。该模型的预测准确率达到了83.96%,对具有疏水作用缺陷的抗体识别能力达到100.00%。为了方便大家使用本文提出的模型,我们提供了在线预测工具,在线链接为:http://i.uestc.edu.cn/SSH2/。抗体是否具有自相互或交叉相互作用缺陷则根据另外四种常用实验的数据决定。使用二肽与期望均值的偏差(dipeptide deviation from expected mean,DDE)特征来表征抗体的序列信息。在特征筛选过后,最终根据两个SVM子模型对样本的预测概率值,得到集成模型CISI2.0。结果显示,CISI2.0的预测准确率达到了96.18%,敏感性达到了100.00%。该模型的在线预测工具链接为:http://i.uestc.edu.cn/CISI2/。与现有的预测模型相比,本文提出的预测模型不依赖抗体结构,仅基于序列,所使用的特征数较少,计算速度快,预测结果优于其他模型。SSH2.0与CISI2.0能够对抗体相关理化性质进行高精度、高通量的预测,这使得其能作为抗体药物开发流程中早期筛选的工具,以确保具有最佳特性的抗体进入后续开发,节省开发成本。
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