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糖尿病肾病(Diabetic kidney disease,DKD)是由糖尿病引起的慢性肾脏疾病,也是最严重的慢性微血管并发症之一,每年有大量的人因其死亡。然而,目前对于DKD的治疗只能通过ACEI和ARB类药物降低尿白蛋白,临床治疗面临的最大问题是缺乏有效的药物改善肾脏复合终点指标,包括肌酐翻倍、终末期肾病和因肾脏或心血管死亡三个指标。至今为止,有大量研究人员试图以钠-葡萄糖共转运体2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)、盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)、法尼醇X受体(farnesol X receptor,FXR)等作为靶点,寻找有效治疗DKD的药物,但尚未有相关药物获批上市。本研究主要以FXR作为药物靶点,通过临床前体外、体内实验评价,筛选出对DKD具有良好药效的化合物,进而满足现阶段的临床需求。首先,本研究基于阳性化合物GS-9674结构进行改构,合成出39个全新化合物,利用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法检测39个化合物在体外对FXR的激活作用,确定较优化合物为DJH002。随后在HEK293细胞和Hep G2细胞上对DJH002进行FXR激活作用评价和相关核受体选择性评价,结果证明DJH002在体外对FXR具有良好激活作用,且具有高选择性,优于GS-9674。其次,本研究通过大鼠药代动力学实验、比格犬药代动力学实验、大鼠组织分布实验和体外各种属肝微粒体稳定性实验,评价DJH002临床前药代动力学情况。结果表明DJH002在大鼠和犬体内吸收快,半衰期短,暴露量中等;药物主要分布在胃肠道和肝脏中,在肾脏也有一定量的分布,且不易进入大脑中;在体外人、猴、犬、大鼠和小鼠肝微粒体中均稳定,不易被肝药酶清除。最后,本研究以ZDF大鼠和链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)皮下注射诱导的C57小鼠(STAM模型)为DKD研究模型,考察DJH002在临床前动物体内对DKD的治疗作用。结果证明DJH002可通过降低ZDF大鼠的尿白蛋白/肌酐比(albumin/creatinine ratio,ACR)和肾小球硬化指数(glomerular sclerosis index,GSI),降低C57小鼠GSI,从而改善DKD。ZDF大鼠起效剂量为0.1mg/kg,C57小鼠起效剂量为0.3 mg/kg。因此,本研究筛选得到的化合物DJH002是一种在临床前对DKD具有良好药效的FXR激动剂,为其临床研究与应用奠定了基础。