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目的:噻唑烷二酮类（TZDs）降糖药是一类作用于PPARγ的胰岛素增敏剂,该药在发挥降糖作用的同时会不可避免地引起患者体重增加、水肿等副作用,从而限制了其在临床上的应用。据文献报道,PPARα/γ双靶点药物可在发挥PPARγ介导的降糖作用的同时,利用其自身激活α亚型所引起的促脂肪酸氧化等作用来减轻PPARγ激动剂固有的副作用。现如今,开发具有降糖作用的PPARs多靶点药物已成为研究机构及制药公司的热点。本论文主要以已知的PPARs激动剂的化学结构为基础,借助计算机辅助药物设计手段,设计并合成新型的、对PPARs具有高亲和力的多靶点激动剂,并对已合成的化合物进行体外活性的研究。方法:（1）根据药物化学中的拼合原理及生物电子等排原理,将苯扎贝特的极性头部和吡格列酮的疏水尾部整合在一个分子中,用不同取代基进行替换,设计出一系列具有潜在激动活性的羧酸类及四氮唑类PPARs激动剂。根据虚拟筛选的结果及实验可行性分析,设计合理的合成路线。以间苯二酚或对苯二酚为起始原料,经过多步反应得到目标化合物,其结构通过核磁共振氢谱、碳谱及质谱进行确证。并采用PPARα/γ/δ活性评价的细胞模型,评价化合物在体外水平激活α、γ、δ亚型的半数有效浓度EC50及效能。（2）借助计算机辅助药物设计方法对Specs数据库进行虚拟筛选,以期得到高效的、具有潜在激动活性的PPARα/γ双靶点化合物。（3）基于替米沙坦所具有的AT1R阻断活性及PPARγ的激动活性,并以其结构为基础,对结构中的远端的苯并咪唑环、联苯部分及羧酸基团进行修饰或替换。联合应用分子对接、ADMET预测、分子动力学模拟等计算机辅助手段,以期得到同时具有AT1R阻断活性及PPARγ激动活性的双靶点化合物。结果:（1）本论文根据药物化学中的拼合原理及生物电子等排原理,共设计得到36个目标化合物。通过对虚拟筛选的结果及实验可行性进行分析,最终合成27个化合物,其结构均已通过氢谱、碳谱以及质谱进行确证。体外激活活性发现,通过与PPARs阳性对照化合物比较,初步筛选得到具有PPARα激活作用的化合物6h,具有PPARγ激活作用的化合物6g、10h,以及具有PPARδ激活作用的化合物6e、6l、10l。进而计算得出各自的半数有效浓度EC50值及效能。在活性实验结果的基础上,以分别具有PPARα、PPARγ和PPARδ活性的6h、10h及6e为代表化合物,在加入抗衡离子的水溶液中应用DESMOND软件,对复合物进行了20 ns的分子动力学模拟。模拟结果显示,复合物及配体自身的构象在动力学条件下处于稳定状态;化合物6h、10h及6e分别在PPARα、PPARγ和PPARδ的结合口袋中形成稳定的相互作用。（2）借助计算机辅助药物设计方法对Specs数据库进行虚拟筛选,通过对接研究和ADMET预测等方法得到7个与PPARα和PPARγ结合模式好、药动学特性较优的化合物。以化合物ZINC36517927为代表进行分析,20 ns的分子动力学模拟验证了蛋白-配体复合物在模拟状态下的稳定性。（3）以替米沙坦为结构基础,对其结构进行修饰。通过对接研究及ADMET预测最终得到了10个新型、对接结果及药动学参数更优的候选化合物。对代表化合物91与受体的复合物进行20 ns的分子动力学模拟发现,该化合物在整个动力学模拟过程中保持相对稳定状态。结论:本论文综合利用分子对接、ADMET预测、分子动力学模拟等计算机辅助药物设计方法,设计得到多组具有潜在PPARs激动活性的化合物。对其中一组化合物进行了化学合成,共得到27个目标化合物,其结构均已通过氢谱、碳谱及质谱确证。这些化合物的PPARs体外活性虽然与阳性对照相比有所差距,但相信通过后期的结构优化及体内外药理活性实验,一定会为新型、高效的多靶点PPARs抗糖尿病药物的研发提供更有价值的参考。