背景和目的抗生素耐药是一项重大的全球公共卫生威胁,可能会引起住院时间、死亡率和经济负担增加等潜在的严重后果。急性下呼吸道感染(除外肺炎)(Acute lower respiratory tract infections(excluding pneumonia),ALRTIs(eP))85%-95%由病毒感染引起,绝大多数是自限性疾病,抗生素的使用不仅无法有效地缓解症状还可能会带来副作用。该病是抗生素滥用的高发人群。推广有效药物以及提高医患的认知是改善这一现状,减少非必要抗生素使用的重要方法。以ALRTIs(eP)的中西医治疗为着力点,本研究对医生和患者对抗生素和中药使用的认知、经验和态度进行调查和访谈研究,从发现有效药物以及提高医患的认知的角度,探索利用中药减少非必要抗生素使用的可能性;并系统总结现有相关临床研究和指南的证据,与前述调查和访谈研究的发现相互比较和补充,从多角度探索中药减少ALRTIs(eP)非必要抗生素使用的可行性,并提供证据。研究方法(研究一)通过网络问卷调查医生对2012年实施的《抗菌药物临床应用管理办法》(最严限令)的认知、态度和体验,包括(1)限令实施后,医生经历了什么;(2)医生对抗菌药限令的了解程度如何;(3)医生在临床实践过程中对限令的感受;(4)医生使用了哪些对策。调查采用滚雪球抽样法,通过微信和电子邮件招募医生。除描述性统计外,还比较了最严限令实施初期和实施5年后医生认知、态度、体验的差异,并比较了不同学历、资历、医院级别、区域以及中医与西医医生间的差异。(研究二)对北京和合肥四所医院呼吸科门诊和两所社区医院的医生进行一对一、半结构化访谈。访谈过程为20-30分钟,采用录音形式记录。访谈内容包括医生治疗ALRTIs(eP)的处方行为,对不同治疗措施的态度,对减少抗生素使用的观点等,以了解医生的处方过程,探索减少非必要抗生素使用的措施。访谈录音转录为文字通过主题分析法进行分析,分析通过NVIVO 11软件完成。(研究三)采用回顾性治疗结局研究设计,通过网络问卷收集最近3个月内经历过或正在经历急性咳嗽者的回顾性数据,问卷关键问题包括:(1)最后一次咳嗽时使用了什么治疗方法;(2)咳嗽进展如何;(3)各项治疗对咳嗽症状的疗效如何。采用滚雪球抽样法,通过微信招募参与者。分析急性咳嗽中抗生素、非抗生素类西药、中药、非药物疗法的使用率,各类疗法症状缓解效果Likert量表评分及后续使用抗生素情况。(研究四)系统评价检索了 PubMed、Cochrane图书馆、EMBASE、中国知网、重庆维普、SinoMed和万方数据库,检索更新至2020年2月,筛选符合纳入标准的随机对照试验。两位研究人员独立进行文献筛选、资料提取,使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价,采用Review Manager 5.3软件对数据进行合并,并采用GRADEpro GDT软件制作证据概要表。同时,我们还检索了该病相关的指南,用AGREE II工具进行评价,并对系统评价中纳入试验涉及的中成药与指南中推荐的中成药进行对比。结果研究一来自中国大陆29个省市自治区的807名医生完成了问卷,平均年龄39岁。90.8%医生报告自己所在医院限制抗菌药使用的行政管理要求比较严格或非常严格。医院组织了较多或非常多抗菌药限令相关培训(2012年59.1%,2016年68.5%,P<0.001)。65.1%医生宣称他们熟悉或非常熟悉2012年最严限令,但只有46.8%正确回答了三题抗菌药处方知识测试题,一级医院医生(P=0.013)、中医医生(P=0.001)的正确率相对其他医生更低。超过65%的医生有时担心或常常担心那些“有风险”患者的临床预后。2012年,有32%的医生选择继续处方原抗菌药(限令禁止使用的抗菌药)或建议患者院外自行服用原抗菌药,而这一比例在2016年下降到22.6%。处方其他药物来替代抗生素的医生选择的替代药物95%以上是中药。研究二共访谈26名临床医生,平均年龄41.9岁,平均门诊工作时长为11.8年。数据分析在6个领域中得到11个主题。医生一致认为对没有细菌感染指征(白细胞增高、中性粒细胞比例增高和/或黄痰、发热等)的ALRTIs(eP)患者,不会处方抗生素。使用最多的抗生素是二代和三代头孢菌素。无论是否处方抗生素,多数医生会处方对症治疗西药和(或)中药。几乎所有医生认为中药能改善该病的症状,缩短病程。有医生认为中药可以减少抗生素使用。医生报告的抗生素滥用原因包括患者的错误观念,该病诊断的不确定性,医生担忧患者预后及额外的医疗责任,抗生素管理不够严格等。研究三来自全国34个省市自治区及海外的25583名急性咳嗽者完成了问卷,年龄中位数25岁,65.8%伴有痰。分别有45.3%、39.4%、27.1%、20.9%急性咳嗽患者使用了抗生素、中药、非抗生素类西药、非药物疗法。使用最多的抗生素是头孢菌素类和青霉素类。各疗法症状缓解效果的Likert量表评分较接近。使用中药后续使用抗生素的人数比例(14.4%)低于非抗生素西药后续使用抗生素的人数比例(24.5%)。综合症状缓解效果和减少抗生素使用效果的总体效果排序结果显示,排在前五的中药为中药汤药、肺宁颗粒、小青龙(颗粒/合剂)、十五味龙胆花丸、川贝枇杷膏。研究四(1)随机对照试验系统评价:纳入33项试验(6103名受试者)。与安慰剂相比,中成药对咳嗽症状缓解效果更优(3个试验,949名患者,风险比(RR)2.50,95%CI(置信区间)1.16至5.43;低确定性证据);治疗有效率更高(3个试验,948名患者,RR 1.70,95%CI 1.44至2.01;中等确定性证据)。23项试验比较了 40种中成药。没有试验报告抗生素使用情况相关结局。(2)临床实践指南评价:纳入8篇指南和专家共识,共推荐了 29种口服中成药。AGREE II评价结果显示纳入指南评分偏低。(3)对比:有4种中成药(冬菀止咳颗粒、通宣理肺口服液、感咳双清胶囊、蛇胆陈皮液)同时在随机对照试验和指南中出现。系统评价结果显示这4种中成药存在6项试验,但其中只有2项试验被指南作为证据引用。指南中93%(27/29)的中成药推荐没有基于试验证据。91%(41/45)存在证据(尽管质量不高)的中成药没有被指南提及。结论2012年最严限令促进了抗菌药物的临床合理使用,医生对限令的态度和行为有所改善,但对“有危险”患者预后的担忧仍然普遍存在,部分医生使用中药替代了抗生素以缓解担忧。医生们均认为不应该为非细菌感染ALRTIs(eP)患者处方抗生素,但处方抗生素与否的具体原则差异很大,抗生素处方的决策中仍存在患者的观念错误、诊断的不确定性、医生担忧患者预后及额外的医疗责任、缺乏适合临床实践的指南、医院缺乏严格管理的关键障碍。不管是否使用了抗生素,大多数医生都通过开具对症治疗西药或中药来缓解症状;医生认为中药能改善该病的症状、缩短病程,可能可以减少该病抗生素使用。患者调查显示45.3%的急性咳嗽患者还是使用了抗生素,39.4%使用了中药。患者认为不同疗法的症状缓解效果较为接近;但使用了中药的患者,后续需要加用抗生素的人数比例更低。上述调查和访谈研究发现了利用中药替代或补充抗生素在ALRTIs(eP)的治疗中使用的医患认知基础和实践选择,但与此形成鲜明对比的是,基于随机对照试验的系统评价却发现中药治疗该病的原始研究不足且证据薄弱;同样,我们也发现指南中推荐的中成药种类和有随机对照试验证据的中成药种类,存在很大的不一致。这提示虽然利用中药来减少ALRTIs(eP)治疗中抗生素的使用具有较好的医患认知基础和比较广泛的有效体验,但临床实践却并非基于指南或临床研究证据;当前中药,特别是中成药大品种,临床研究匮乏,且证据薄弱,临床实践指南的推荐也并非基于研究证据。因此,卫生管理部门一方面需要通过培训、宣传和政策管理等方面继续加强医患对于限令的认知和遵守程度;一方面需要加强中药,特别是中药大品种的临床研究,产生更好证据,支持临床实践,并提高临床实践指南的方法学质量和实用性。