蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）可以对胰岛素和瘦素的信号通路进行负调节,已成为治疗II型糖尿病的药物靶点。PTP1B抑制剂可有效提高胰岛素受体的敏感性,对治疗胰岛素抵抗相关疾病具有重要意义。然而,至今没有任何一种针对PTP1B靶点的药物被批准上市。研发有效的PTP1B抑制剂主要面临两个挑战。一方面,由于PTP家族具有高度保守的催化位点,因此许多PTP1B抑制剂的选择性较差。另一方面,PTP1B带正电荷的活性位残基趋向于吸引带电性高的抑制剂,但是带有高电荷阴离子的化合物很难穿过细胞膜,影响了药物的口服生物利用度。单纯利用高通量筛选和活体动物实验等传统方法研究新型PTP1B抑制剂,面临着耗时费力、命中率低、副作用大等困境,并且对于已知活性抑制剂的进一步优化和设计也存在很大的随机性。因此,利用计算机辅助药物设计方法探究抑制剂与PTP1B的结合模式,并对小分子结构进行合理设计和筛选,可以有效地提高PTP1B抑制剂的命中率以及降低不良反应的发生率。本文通过多种计算模拟的方法,对Varic acid类抑制剂和PTP1B的结合模式展开研究,并设计和筛选了新型PTP1B抑制剂。本文的主要研究内容如下:（1）PTP1B与Varic acid类抑制剂结合模式的研究。利用分子对接、分子动力学模拟、MM/GBSA结合自由能计算方法研究了Varic acid类抑制剂与PTP1B的结合模式。根据构象和相互作用分析,确定了最可能的结合模式,即构象A。所预测的各抑制剂-PTP1B复合物结合自由能与实验抑制活性log(IC50)高度一致。化合物1、4和6共有的2,4-二羟基-6-丙基苯甲酸部分具有相似的相互作用机理。通过氢键分析可知化合物1、4和6形成稳定氢键的残基数量逐渐增加。与其他抑制剂相比,化合物3形成的稳定氢键数最少。虽然化合物4和5只在羧基上有所差别,但是二者结合模式却不相同。从每个残基的能量来看,Tyr46、Ser216、Ala217、Ile219、Arg221和Gln262对结合有显著贡献。最后,讨论了催化位点周围氨基酸残基的差异、结合位点形状以及化合物与蛋白质相互作用情况对抑制剂选择性的影响。（2）基于三缩酚酸的新型PTP1B抑制剂设计。通过统计分析35个PTP1B复合物晶体结构的结合模式发现,PTP1B与抑制剂的主要相互作用类型是氢键和疏水相互作用,其次是盐桥。形成氢键的关键残基有Ser216-Arg221（P loop）以及周围的氨基酸残基Asp48、Asp181、Phe182、Gln262和Gln266。对疏水相互作用贡献最大的残基是Tyr46和Phe182,二者可与配体的芳香环形成π-π堆积。此外,Arg24、Lys120和Arg254可与配体形成盐桥。因此,通过对PTP1B晶体结构相互作用的分析以及PTP1B-Varic acid抑制剂的结合模式,以三缩酚酸（化合物6）的结构为基础设计了17个Varic acid类衍生物。经过ADMET评估,排除了十个化合物,保留的七个衍生物均比已知抑制剂（化合物6）具有更好的结合自由能,且其中四个衍生物预测具有选择性。最后,根据17个分子的结构和结合自由能差异,分析了各结构单元对结合亲和力的影响。（3）利用组合虚拟筛选方法探索新型PTP1B抑制剂。本文使用组合方法从三个小分子数据库（Pub Chem、Ch EMBL和ZINC）中挑选出PTP1B抑制剂,计算方法包括多复合物药效团模型、基于分子对接的筛选、范德华能量归一化、pose scaling因子、ADMET评估和分子动力学模拟。确定了三种有潜力的PTP1B抑制剂,即化合物1、4和5,它们具有较低的结合能和良好的口服生物利用度。能量和几何分析表明,这三种化合物通过占据催化位点（位点A）和邻近的非催化位点（位点B或C）与PTP1B稳定结合,预测其具有选择性。这一组合筛选策略不仅提供了用来识别靶向多位点结合区域的选择性抑制剂的可行方案,而且还提出了三种有潜力的PTP1B候选化合物用于治疗II型糖尿病。本研究利用分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算、虚拟筛选、ADMET评估等多种计算生物学方法,揭示了Varic acid类抑制剂与PTP1B的结合模式,设计了一系列新型Varic acid衍生物,预测了其结合能力和ADMET性质,并筛选出具有选择性和口服生物利用度的候选化合物。所得结论为开发和设计有效的PTP1B抑制剂提供了理论指导,并为识别靶向多位点的选择性抑制剂提供了筛选方案。